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ANTI MICROBIANOS. Sustancia producida por un m icroorganismo o elaborada en forma total o parcial por síntesis química, la cual inhibe el desarrollo o mata a otros m icroorganismos . Producto sintetizado por microorganismos = ATB Compuesto obtenido por síntesis química = QUIMIOTERAPICO.
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ANTIMICROBIANOS Sustancia producida por un microorganismoo elaborada en forma total o parcial por síntesis química, la cual inhibe el desarrollo o mata a otros microorganismos. Producto sintetizado por microorganismos = ATB Compuesto obtenido por síntesis química = QUIMIOTERAPICO
HISTORIA • 1935 : Colorante rojo Prontosil (sulfanilamida) • 1929 – 1940 : Fleming – Florey et al. PENICILINA • 1944 : ESTREPTOMICINA
Deben expresar las siguientes características: a- Toxicicidad selectiva b- Acción bactericida c- No inducir resistencia d- Permanecer estable en los líquidos corporales y tener un largo período de actividad e- Ser soluble en humores y tejidos f- No inducir respuesta alérgica en el huésped g- Tener un espectro de acción limitada
CLASIFICACION DE LOS ANTIBACTERIANOS • ORIGEN: Naturales o biológicos Sintéticos Semisintéticos • EFECTO: Bactericida Bacteriostático • MECANISMO DE ACCION:
PARED CELULAR………………………….. Penicilinas Cefalosporinas • MEMB. CELULAR……………………Polimixina B – Colistina Anfotericina B-Nistatina_Ketoconazol • SINTESIS PROTEICA……………………….Macrólidos-Cloramfenicol Aminoglucósidos-Rifampicinas • ALTERACIONES DNA……………………..Quinolonas- Metronidazol • ANTIMETABOLITOS………………………Sulfas – Trimetoprim
ESPECTRO DE ACTIVIDAD: Amplio Intermedio Reducido • ESTRUCTURA QUIMICA: Beta-Lactámicos (Penicilinas, Cefalosporinas) Macrólidos (eritromicina)
Polipéptidos (Colistina) • Rifamicinas (Rifampicina) • Aminoglucósidos (Gentamicina) • Quinolonas (Norfloxaxina) • Sulfonamidas (Sulfamidas) • Fenicoles (CMP) • Tetraciclinas • Glucopéptidos ( Vancomicina)
MECANISMO DE ACCION • Para que un ATB ejerza su ACCION, es necesario que llegue al FOCO DE INFECCION penetre en la célula bacteriana y alcance intracelularmente la concentración necesaria El ingreso puede ser por difusión o transporte activo y actúa en un sitio determinado de la estructura bacteriana (target o diana) específico para cada antibiótico
INHIBICION SINTESIS DE PARED Proceso complejo de 4 etapas: • Formación del precursor n-acetil-murámico (Fosfomicina-Cicloserina) • Transporte del precursor (Bacitracina) • Formación del polímero lineal (Vancomicina) • Transpeptidación (beta-lactámicos)
Inhibición de la síntesis de PARED por bloquear transpeptidasas (PBP): Actún solamente sobre el microorganismo que está en fase de crecimiento. Gram (+) y (-) Interfieren en las uniones peptídicas para ir formando el peptidoglicano, creando puntos de debilidad (inhiben transpeptidasas) Favorecen la acción de las propias autolisinas bacterianas. Ej: penicilina – ampicilina- cefalosporina de 1ra. y 2da. generación
DAÑO DE LA MEMBRANA CELULAR Actúan desde el momento que el antibiótico se pones en contacto con el microorganismo. Especialmente para Gram (-). Muy tóxicos : Polimixina B (uso local externo) – Colistina (inyectale) Se unen a fosfolípidos de la membrana produciendo desorganización estructural, aumento de la permeabilidad y lisis celular. Los antifúngicos polienos (anfotericina B, nistatina, ketoconazol), actúan a nivel de membrana pero se unen al ergosterol o inhiben su síntesis. (Recordar que las bactrias carecen de esteroles en su membrana.)
Los ATB que actúan sobre la pared celular y la membrana citoplasmática, tienen efecto BACTERICIDA
INHIBICION SINTESIS PROTEICA TRADUCCION:es la formación del polipéptido para dar finalmente la proteína. Esta sección tiene tres etapas: iniciación – elongación – terminación Ej.: sitio blancoa nivel de la subunidad 30S del ribosoma para Aminoglucósidos, y la subunidad ribosomal 50S para Cloramfenicol y Macrólidos (eritromicina-lincomicina) (Recordar que el ribosoma bacteriano es 70S a diferencia del eucariota que es 80S)
INHIBEN FUNCIONES DEL DNA Esta acción se realiza de 3 formas: • Interfiriendo la replicación del DNA (Quinolonas. Inhiben la subunidad A de la DNAgirasa)) • Impidiendo la transcripción (Rifamicinas.Inactiva la RNApolimerasa DNA dependiente, 1er, paso en la transcripción)) • Inhibiendo la síntesis de metabolitos esenciales: ácido fólico (Sulfonamidas – Trimetoprim)
Mecanismos de modificaciones genéticas • MUTACIONES • MECANISMOS DE RECOMBINACION Proveen las bases de la “variabilidad genética” en bacterias, que será seleccionada por las condiciones del medio
La recombinación entre el gen transferido y el genoma de la célula huésped suele suceder en condiciones de gran homología entre ambos DNA • Todos los mecanismos de transferencia genética funcionan unidireccionalmente.
RESISTENCIA BACTERIANA Es la disminución o ausencia de sensibilidad de una cepa bacteriana a uno o varios antibióticos • Primaria: natural o intrínseca. No existe blanco de acción para ese antibiótico en ese microorganismo • Secundaria: es la que se origina por selección que produce el antibiótico a partir de una población bacteriana sensible
MECANISMOS GENETICOS DE LA APARICION Y DISEMINACION DE LA RESISTENCIA ATB • Mutaciones cromosómicas puntuales: * genes pre-existentes - Eventos de ocurrencia espontánea, persistente y se transmite por herencia - De un solo o varios pasos - Selección de mutantes resistentes a múltiple antibióticos
MECANISMOS GENETICOS DE LA APARICION Y DISEMINACION DE LA RESISTENCIA ATB • Adquisición de nuevos genes: - Transformación (poca importancia clínica) - Transducción (DNA plasmídico incorporado a un fago y transferido a otra bacteria) • Conjugación (Plásmidos R.) • Transposición: (plásmido a plásmido; plásmido a cromosoma)
PLASMIDOS R • Transportan genes de resistencia a los antibióticos, y con frecuencia varios genes de resistencia son transportados por un único plásmido R • Algunos plásmidos R son el resultado de la selección por el antibiótico • Determinante r agrupación de genes de resistencia del plásmido R (complejo de transposones) • Factor de transferencia de resistencia región con genes involucrados en la transferencia de resistencia mediante conjugación
RESISTENCIA GENETICA Figura 1
MECANISMOS DE RESISTENCIA • INHIBICION ENZIMATICA (ß-lactamasas; transferasas • ALTERACION DEL SITIO BLANCO ( Ribosoma –PBP) • EFLUJO (Extracción del ATB) • MODIFICACIONES DE LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA (Porinas)
MECANISMOS DE RESISTENCIA EN ATB BETA-LACTAMICOS • 1) PRODUCCION DE BETA-LACTAMASAS • 2) ALTERACION DE (PBP) • - Reducción en la afinidad en las PBP pre-existentes • - Pérdida o aumento en la cantidad de PBP • - Aparación de PBP nuevas (ej PBP 2a) • ALTERACION DE PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA EXTERNA • EFLUJO
ENZIMAS BETA-LACTAMASAS • Enzimas presentes en microorganismos Gram (+) y (-) • En Gram (+) son extracelulares, inducibles por la presencia del sustrato, tienen alta afinidad por este.(Ej beta-lactamasa para penicilinas y cefalosporinas) • Su síntesis está mediada por plásmidos, transposones y genes cromosómicos • En microorganismosGram (-) son constitutivas y están unidas a la célula, baja afinidad por el sustrato. (Ej beta-lactamasa de espectro extendido ESBL) • Mediadas por genes plasmídicos y cromosomas • ß-lactamasas susceptibles a inhibidores de ß-lactamasas (ESBL)
PBP modificadas, que no pueden ser reconocidas por el antibiótico
La modificación de las PORINAS de la membrana externa de los G (-) Disminuye su permeabilidad a los antibióticos beta-lactámicoos, y así el antibiótico no puede interactuar con su proteína blanco (PBP) Figura 4
EFLUJO LA BACTERIA ES CAPAZ DE EXPULSAR EL ATB MEDIANTE UN MECANISMO DE TRANSPORTE ACTIVO QUE CONSUME ATP Figura 6
AMINOGLUCOSIDOS: Modificación del sitio blanco ribosomal; hidrólisis enzimática (estearasa); Alteración de los sistemas de producción energética, cierra los canales iónicos, de modo que el ATB no puede ingresar al citoplasma Figura 5
TECNICAS MOLECULARES PARA LA DETECCION DE RESISTENCIA • Hibridación con sondas específicas • Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Métodos por unión específica por complementariedad de bases
VENTAJAS • Pueden obtenerse resultados directamente del aislamiento clínico • Se evalúa el genotipo del microorganismo, mientras que las técnicas de sensibilidad sólo definen el fenotipo expresado • La evaluación del genotipo, para algunos casos, es más rápida que el fenotipo, debido al crecimiento lento del microorganismo (ej Mycobacterium tuberculosis)
DESVENTAJAS • Poca sensibilidad si hay pocos microorganismos en la muestra • Se requiere un ensayo diferente para cada resistencia a antibiótico buscada • La resistencia de un microorganismo a un antibiótico puede ser consecuencia de la combinación de varios mecanismos asociados • No son de utilidad ante un mecanismo de resistencia no definido • No existen normas para efectuar estos métodos genéticos
TEST DE SUSCEPTIBILIDAD A ANTIBIOTICO • CUALITATIVOS: Test por difusión con disco (antibiograma) • CUANTITATIVOS ( CIM): Test de dilución en Caldo o Agar