KANSER KEMOTERAPİSİNİN ESASLARI ve ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR

1. KANSER KEMOTERAPİSİNİN ESASLARI ve ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR

2. KANSER KEMOTERAPİSİ İLE İLGİLİ TEMEL BİLGİ ve KAYNAKLAR - Kanser, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalması, invazif nitelik kazanması ve metastas yapması ile karakterize öldürücü bir hastalıktır. - Antineoplastik kemoterapinin ana ilkesi, hastanın veya konakçının normal hücrelerine zarar vermeksizin tümör hücresinin büyümesini ve çoğalmasını durdurmak veya onları yok etmektir. - Antineoplastik ilaçların kanser hücresine karşı selektiflikleri azdır. - Kanser hücrelerini yok ettikleri gibi, hızlı bir biçimde çoğalmakta olan normal hücreleride yok edebilirler. - Bazılarının immünosüpresif etkileri vardır.

3. - Antineoplastik ilaçların terapötik indeksleri, antimikrobik ilaçlara göre genellikle çok düşüktür. - Onkolog hekimler tarafından sıkı bir gözetim ve izleme altında uygulanmalıdırlar. - Bu ilaçların mutajenik, teratojenik ve karsinojenik etkileride vardır. - Antineoplastik ilaçların ortak bir özelliği hemen hemen hepsinin hücre bölünmesini ve dolayısıyla çoğalmasını inhibe etmeleridir.

4. Antineoplastik Kemoterapide İlaçların Etkinliğini Kısıtlayan Faktörler Tümör biyolojisi veya tümör-ilaç etkileşmesi ile ilgili faktörler: - Antineoplastik ilaçların verilmesinden sonra malign hücre sayısında gözlenen azalma eksponensiyel niteliktedir, yani birince derece kinetiğine uyar. - Başka bir deyişle, her bir doz, hücre sayısında belirli bir miktarda azalma yapmaz, belirli bir oranda azalma yapar. - Bu nedenle tümör hücrelerinin tümünü ilaçla öldürmek çok zordur.

5. - Antineoplastik ilaçların etkinliğini kısıtlayan diğer bir durum ilaç etkisinin hücre siklusunun dönemine özgü olup olmamasıdır. - Döneme-özgü ilaçlar, uygulandıkları anda, sadece belirli dönemde olan veya ilacın vücutta bulunduğu sırada o döneme giren belirli sayıdaki hücreleri öldürürler. - Diğer ilaçlar ise, hücre ister istirahat halinde olsun, isterse bölünme dönemlerinden geçiyor olsun, her zaman etkilidir. - Bunlara döneme-özgü-olmayan veya döneme bağımsız ilaçlar adı verilir. Bu gruptaki ilaçların genel bir özelliği DNA yapısını direkt olarak bozmalarıdır. - Diğer bir faktör tümör hücrelerinin proliferasyon hızıdır. - Hızlı çoğalan tümör hücreleri antineoplastik ilaçların çoğuna karşı, yavaş çoğalan hücrelere oranla daha duyarlıdır..

6. İlacın farmakokinetiği ve farmakolojisi ile ilgili faktörler: - Antineoplastik ilaçların çoğu SSS'ne giremez. - Böyle durumlarda intratekal uygulanabilirler veya ışınlama tedavisi gerekir. - Çoğunun etki yeri hücre içindedir. - Malign hücre membranının ilaca geçirgen olmaması ilacın etkinliğini azaltır. - Terapötik etkinliğin artırılmasını kısıtlayan, ilacın farmakolojisi ile ilgili önemli bir faktör toksisitedir. - Toksik etkilerin başında, ilacın kemik iliği üzerinde supresyon yapması (myelotoksik etki) gelir. - Bleomisin'in en başta gelen doz-kısıtlayıcı toksik etkisi, pnömonit ve uzun sürede akciğer fibrozisi yapmasıdır. - Doksorubisin ve daunorobisin için en başta gelen doz-kısıtlayıcı toksik etki kardiyomiyopatidir. - Nefrotoksik etki, birçok antineoplastik ilaç tarafından oluşturulur.

7. İlaca rezistans: - Antineoplastik ilacın terapötik etkinliğini kısıtlayan önemli bir faktör, tümör hücresinin ilaca rezistan olması veya zamanla rezistans kazanmasıdır. - Antimikrobik ilaçlarda olduğu gibi antineoplastik ilaçlar içinde etkinlik spektrumu vardır. - (kazanılmış veya sekonder rezistans). - Tedavi sırasında rezistans kazanılmasını önlemek için ilaçlar kombine edilerek kullanılır veya tek ilaç yeterli süre ve dozda verilir.

8. Hasta ile ilgili faktörler: - Günlük aktivitesini eskiden olduğu gibi sürdürebilen ve normal gibi görünen hastalarda kemoterapi, düşkün ve güçsüz hastalarda olduğuna göre daha fazla etkili olur. - Hastanın immün durumu, özellikle hücreler aracılığı ile olan immünitesi normalse, kemoterapiye, immün yetmezlikli hastalardan daha iyi cevap verir. - Hastaya daha önceden yapılmış olan kemoterapi veya radyasyon tedavisi ikinci uygulamanın istenmeyen immünosüpresif etkisini artırır ve immünitenin daha fazla bozulmasına yol açar.

9. Antineoplastik İlaçların Ortak Yan Tesirleri 1) Kemik iliği süpresyonu (myelosüpresyon veya myelotoksisite): - Antineoplastik ilaçlar, kemik iliğinde, lökosit, trombosit ve eritrosit oluşturan ana hücreler için genellikle ileri derecede toksiktirler. - Anemi durumu, lökopeni ve trombositopeniye oranla daha az derecede olur. Bu ilaçlarla tedavi sırasında hastanın kan hücrelerinin sayısının izlenmesi gerekir. - Döneme-özgü ilaçlar, hızlı gelişen bir lökopeni yaparlar ve bunun düzelmesi de hızlı olur. - Döneme-özgü-olmayan ilaçlar, genellikle daha yavaş gelişen, uzun süren, geç düzelen ve kümülatif nitelikte olan bir kemik iliği süpresyonu yaparlar. - Kemik iliği depresyonu bazen irreversibl olabilir. - Kemik iliği süpresyonu antineoplastik ilaçlarla tedavide ilaca bağlı en önemli morbidite ve mortalite nedenidir. - Ayrıca dozu kısıtlayan en önemli etkendir.

10. 2) Hızlı çoğalan diğer normal hücrelerin inhibisyonu: - Gastrointestinal kanal mukozasının hızlı çoğalan epitel hücreleri bu ilaçlar tarafından inhibe edilir. - Bunun sonucu özellikle ağızda ve bazen de ince barsaklarda ülser, stomatit ve enterit gibi belirtiler ortaya çıkar. - Kıl folliküllerinin hızlı çoğalan jerminatif hücrelerini belirgin derecede yok ettiklerinden sık olarak alopesi yaparlar. - Erkeklerde spermatojenezi, kadınlarda oojenezi ve her iki sekste seks hormonu üretimini bozarlar.

11. 3) Embryotoksik ve teratojenik etki: - Antineoplastik ilaçlar güçlü embryotoksik ve teratojenik etkinlik gösterirler; gebelerde uygulandıklarında bu nedenle embryonun rezorbsiyonuna, düşüğe ve deformiteli bebek doğmasına neden olabilirler. - Tedavi altındaki kadınlara gebe kalmamaları tavsiye edilir. 4) Karsinojenik ve mutajenik etki: - Antineoplastik ilaçlardan bazılarının güçlü karsinojenik etkisi vardır. - Karsinojenik veya immünosüpresif etkili antineoplastik ilaçlarla tedavi edilen neoplasmlı veya başka türlü bir hastalıklı kimselerde, tedaviden bir süre sonra iyatrojenik kanser oluştuğu bildirilmiştir. 5) Bulantı ve kusma: - Bunlar, antineoplastik ilaçların çoğunun değişik derecede ve oranlarda neden oldukları en sık görülen yantesirlerdir.

12. ANTİNEOPLASTİK İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI 1) Alkilleyici İlaçlar - Halen en fazla kullanılan antineoplastik ilaçlardır. - Alkilleyiciler döneme-özgü-olmayan tipte ilaçlardır. - Hücreleri hangi dönemde olurlarsa olsunlar etkileyebilirler

13. Etki mekanizmaları: - Bütün bu maddeler ön ilaçlardır. - Bunların çoğu kanserli hücrede kendilerine uyan etilenimonyum türevlerine ve daha sonra pozitif yükle yüklü karbon içeren karbonyum türevlerine dönüşürler. - Karbonyum türevleri makromolekülleri alkiller. - Antineoplastik etkiden sorumlu olan sözkonusu aktif metabolitin, hücrenin DNA molekülüne kovalent bağlanmasıdır. - Alkillenme DNA'nın transkripsiyon ve replikasyonunu bozar veya olanaksız hale getirir. - Bunların hücrede oluşturdukları yapısal bozukluklar radyoaktif ışınlar ve X-ışınlarına maruz bırakılan hücrelerdekine benzer; o nedenle radyomimetik ilaçlar adını alırlar.

14. Rezistans: - Rezistans oluşması seyrek görülen bir durum değildir. - Çapraz rezistans sorunu sıklıkla ortaya çıkar. - Hücrede rezistans oluşması, esas itibarıyla, ilaca karşı permeabilitenin değişmesine ya da hücrenin DNA dışındaki komponentlerinde ilacı bağlayan nükleofilik grupların miktarının artmasına bağlıdır. Ortak yan tesirleri: - Kemik iliği ve lenfoid doku üzerinde depresyon yaparlar. - Barsak ve ağız mukozasında iltihap hali ve ülser oluştururlar; bu etkileri tek bir dozdan sonra nispeten kısa sürer. - Teratojenik, mutajenik ve karsinojenik etkileri vardır.

15. Farmakokinetik özellikleri: - Çoğu rahatlıkla ağızdan verilebilirler. - Bunlar arasında klorambusil, siklofosfamid, ifosfamid, dakarbazin, melfalan, busulfan, lomustin ve semustin bulunur. - Bazı alkilleyici ilaçlar fazla labildirler; sadece i.v. yoldan ve genellikle dilüe edildikten sonra yavaş infüzyonla verilirler. - Plevra ve periton içine verilebilirler. Yüzeyel tümörlerde tümör dokusu içinede injekte edilebilirler. - Nitrozoüreler beyne önemli derecede girerler ve bundan dolayı redistribüsyon olayı gösterirler.

16. Sınıflandırılmaları: - Kimyasal yapılarına göre 4 alt-gruba ayrılırlar. 1) Azotlu hardal'lar: - Bunlar siklofosfamid, ifosfamid, mekloretamin, melfalan ve klorambusil'dir. - Siklofosfamid, en fazla kullanılandır ve kendine özgü yan tesiri steril hemorajik sistit'tir. 2) Etileniminler ve metilmelaminler: - Bunlar aziridin ve altretamin'dir. 3) Alkil sülfonatlar: - Bu alt grupta halen kullanılan tek bir ilaç busulfan'dır. 4) Nitrozoüreler: - Bunlar, kloroetil türevi nitrozoüreler olan karmustin, lomustin ve semustin ile glukozamin türevi bir nitrozoüre olan streptozosin'dir. - Kan-beyin engelini geçip SSS'ne sokulurlar. - SSS'nin maliny tümörlerinde yararlıdırlar.

17. 2) Antimetabolitler - DNA, RNA, proteinler ve diğer temel hücre komponentlerinin sentez zincirinin değişik basamaklarında substrat veya koenzim olarak rol oynayan çeşitli doğal metabolitlerin analoglarıdır; bu nedenle enzim üzerinde kendilerine özgü noktalara karşı onlarla yarışırlar ve bağlanmalarını inhibe ederler. - Diğer bazıları ise yarışma söz konusu olmaksızın aktif noktalara kovalent bağla bağlanarak, metabolit senteziyle ilgili bir enzimi irreversibl bir şekilde inhibe ederler. - Antimetabolitler, alkilleyici ilaçlar gibi sık kullanılan antineoplastik ilaçlardır. - Etki mekanizmaları dışında, onlardan diğer önemli bir farkları, döneme-özgü ilaçlar olmaları ve çoğu kez çoğalma fraksiyonu yüksek tipteki tümörlere etkili olmalarıdır. - Bu gruptaki ilaçlar üç alt-grupta toplanırlar.

18. Folik Asid Antimetabolitleri - Bu grupta methotrexate (ametopterin) ve aminopterin vardır. - Methotrexate bu grubun halen kullanılan tek ilacıdır. - Kimyaca folik asidin analogudur. - Dihidrofolat redüktaz enziminin aktif noktasına sıkı bir şekilde bağlanarak enzimi inhibe eder. - Ağızdan kullanıldığında tama yakın absorbe edilir. - Kemik iliği depresyonu, ağız ve barsak mukozasında ülserasyon en sık görülen yan tesirlerdir.

19. Pürin Antimetabolitleri - Bu grupta 6-merkaptopurin ve 6-tioguanin adlı ilaçlar vardır. 6-merkaptopurin: - Sitotoksik etki gösterebilmesi için, hücre içinde diğer purin bazı analogları ve purin nükleozid analogları gibi, nükleotid şekline dönüştürülmesi gerekir; bu nedenle ön ilaçtır. - Allopurinol, inaktivasyonunu inhibe ederek etkinliğini artırır. Allopurinol, kanser tedavisinde aşırı hücre yıkımı sonucu oluşan fatal hiperürisemiyi önlemek amacıylada kullanılan ürikozürik bir ilaçtır.

20. Pirimidin Antimetabolitleri - Bu grupta 5-fluorourasil, floksuridin, tegafur, sitarabin ve henüz deneme döneminde bulunan azasitidin bulunur. 5-fluorourasil: - Fluorlanmış bir pirimidin analogudur. - Aktif metaboliti timidilat sentetaz ile kompleks yaparak birleşir ve onu inhibe eder. - Fluorourasil çoğalan hücreler üzerinde, istirahat halindekilere göre daha fazla sitotoksik etki yapar. - Mide-barsak kanalından iyi absorbe edilir. Ağız yolundan kullanılabilir; daha ziyade i.v. olarak kullanılır.

21. 3) Bitkisel Kaynaklı İlaçlar - Bu grupta bulunan antineoplastik ilaçlar Vinca rosea bitkisinin, dimerik alkaloidleri olan vinkristin, vinblastin dir. - Mitozun metafaz (M) dönemine özgü ilaçlardır. - Bu ilaçlara mitoz zehirleri, metafaz zehirleri gibi adlar verilir.

22. 4) Antibiyotikler - Bu grupta çeşitli mikroorganizmaların kültürlerinden elde edilen antibiyotik niteliğinde antineoplastik ilaçlar bulunur. - Bunlardan halen tedavide kullanılanlar, daktinomisin, daunorubisin,vebleomisin’dir. - Mide-barsak kanalından pek absorbe edilmezler; sadece parenteral uygulanırlar.

23. 5) Hormonlar ve Hormon Antagonistleri - Bazı malign tümörler, hücrelerin proliferasyonu bir hormon tarafından baskı altında tutulan dokulardan kaynaklanır. - Bunlar söz konusu hormona bağımlı değil, fakat duyarlı olan tümörlerdir. - İkinci bir tümör grubu, hücrelerin proliferasyonu bir hormon tarafından inhibe değil, stimüle edilen dokulardan kaynaklanır. - Bu durumlardan ilkinde antineoplastik ilaç olarak inhibe edici hormon veya benzeri kullanılır. - İkinci durumda ise üç yaklaşım sözkonusudur: i) Hormonu salgılayan endokrin organ cerrahi olarak çıkartılır veya radyasyon tedavisi yapılır, ii) Stimüle eden hormonun, primer tümör hücrelerindeki veya metaztazlardaki reseptörlerini bloke eden kompetitif antagonistler ile (tamoksifen gibi) palyatif tedavi yapılır, iii) Stimüle edici hormonu salgılayan endokrin hücrelerde desensitizasyonla blok yapan ilaçlar uygulanır.

24. ANTİNEOPLASTİK İLAÇLARIN UYGULAMALI FARMAKOLOJİSİ - Neoplastik hastalıkların tedavisinde üç ana yaklaşım vardır: 1) Cerrahi girişim ile tümörlü doku veya organın çıkarılması. 2) Işınlama 3) Antineoplastik ilaç kullanılması. - Neoplastik ilaçlar genellikle hücum tedavisi şeklinde yüksek dozda bir veya birkaç günlük kürler halinde uygulanırlar. - Kemik iliği üzerindeki depresyonun geçmesi için kürler arasında genellikle 3-6 haftalık interval bırakılır. - İlaç seçimi esas olarak, teşhis edilen tümör türünün ilaca duyarlığına göre yapılır. - Antineoplastik ilaçlar az sayıdaki belirli kanser türlerinde tek başlarına kullanılırlar; pek çok neoplazm türünün tedavisinde ise ikisi veya daha fazlası kombine edilerek kullanılırlar.