第三十章宫颈癌 cervical cancer

第三十章宫颈癌 cervical cancer

宫颈癌是全球妇女中仅次于乳腺癌的第二个最常见的恶性肿瘤。在发展中国家妇女中，其发病率位居恶性肿瘤首位。据统计80年代在全世界每年新发病例为46.5万，我国每年新病例为13.15万，约占总数1/3。50年代以来，开展宫颈病学的筛查使宫颈癌的发病率下降了50%。但近年来由于人乳头瘤病毒（HPV）感染增多，宫颈癌发病率在某些地区有明显上升趋势，且患者趋于年轻化。宫颈癌是全球妇女中仅次于乳腺癌的第二个最常见的恶性肿瘤。在发展中国家妇女中，其发病率位居恶性肿瘤首位。据统计80年代在全世界每年新发病例为46.5万，我国每年新病例为13.15万，约占总数1/3。50年代以来，开展宫颈病学的筛查使宫颈癌的发病率下降了50%。但近年来由于人乳头瘤病毒（HPV）感染增多，宫颈癌发病率在某些地区有明显上升趋势，且患者趋于年轻化。

（一）流行病学特点 • 地理分布发病率最高的国家为智利，其次中国，委内瑞拉，日本最低。高危地区包括非洲撒哈拉一带，中南美洲、东南亚和哥伦比亚地区，以色列为低发区。在我国，宫颈癌死亡率居癌症死亡分类第四位，女性癌症死亡率第二位。 • 人群分布20岁以前发病少见，20~50岁增长较快，其后上升幅度减缓，35~39岁和60~64岁是发病的两个高峰。

（二）病因 • 感染因素（1）人类乳头状瘤病毒（human papplloma virus HPV） HPV感染是宫颈癌的主要危险因素。HPV可分为高危型和低危型两大类。低危型多导致疣类病变和低度上皮内瘤变（ CIN I ）,主要有HPV6、11、30等亚型。高危型多导致 CIN Ⅲ及宫颈癌的发生，主要有HPV16、18、31等亚型。　　　生殖道HPV感染主要通过性传播，感染高峰年龄为性行为活跃的18~30岁。多为短暂性，自然清除时间为7~12个月左右，少部分为持续感染。持续性高危型HPV感染是发生宫颈癌的必要因素。HPV感染本身并无临床症状，临床上可见许多CIN I 自然消退。

（2）单纯疱疹病毒（HSV ） 目前尚无证据证实HSV 可直接致癌。一般认为HSV －2是宫颈癌发病的协同因素。（3）其它病原体　巨细胞(CMV)、梅毒螺旋体、滴虫、衣原体、真菌等感染也可能与宫颈癌发病有关。　

2.　相关危险因素 （1）早婚、性生活过早、性生活紊乱、在18岁以前有性生活或20岁结婚，因此时其下生殖道发育尚未成熟，对致癌因素的刺激比较敏感，一旦感染某些细菌或病毒后，易导致宫颈癌。（2）多个性伴侣、性生活活跃、性生活不洁（3）早生育、多产、密产　分娩所致宫颈裂伤使宫颈癌发生危险性增高。（4）男性性行为及有关因素　宫颈癌配偶有各种性病史或婚外性伴侣为HPV感染，前妻曾患有宫颈癌者为高危男子，与其有性接触的妇女，宫颈癌的发病率明显增高。

（5）宫颈病变　慢性宫颈疾病如慢性宫颈炎，宫颈湿疣等与宫颈癌可能有一定关系。宫颈非典型增生属癌前病变。（5）宫颈病变　慢性宫颈疾病如慢性宫颈炎，宫颈湿疣等与宫颈癌可能有一定关系。宫颈非典型增生属癌前病变。 • （6）其他　与内分泌、性伴侣包皮过长、吸烟、经济状况、肿瘤家族史、饮食等因素有关。关于口服避孕药是否增加宫颈癌发病率尚有争议。 • （三）生理与病理 • 子宫颈分为子宫颈管和子宫颈阴道部两部分。 • 宫颈阴道部鳞状上皮　由深到浅分为3层：基底层、中间层和浅表层。 • 宫颈管柱状上皮　柱状上皮为分化良好细胞，柱状上皮下细胞为储备细胞，具有分化或增生潜能。 • 宫颈移行带区（transformation zone，TZ）

(1) 定义 　　　　　胎儿期来源于泌尿生殖窦的鳞状上皮向上生长，至宫颈外口与宫颈管柱状上皮相邻，形成原始鳞—柱交界部（squamo-columnar junction,SCJ)。此交界并非固定不变，当体内雌激素水平增高时柱状上皮外移至宫颈阴道部，当雌激素水平下降时柱状上皮又退缩至颈管内部。　　　　　　新生女婴在母体内受胎儿胎盘单位分泌的高雌激素时，青春期卵泡发育期，生育期，尤其是妊娠期，这时雌激素升高；幼女期来自母体的雌激素消失，绝经期卵巢萎缩，这时雌激素下降。　　　　这种随体内雌激素水平变化而移动的鳞柱交接部称为生理性鳞柱交界部。原始鳞—柱交界部和生理性鳞—柱交界部间所形成的区域称移行带区。

（2）形成方式　宫颈移行带区鳞状上皮代替柱状上皮的机制有两种。（2）形成方式　宫颈移行带区鳞状上皮代替柱状上皮的机制有两种。 1）鳞状上皮化生（squamous metaplasia）　当鳞柱交界位于宫颈阴道部时，暴露于阴道的柱状上皮受阴道酸性影响，移行带区柱状上皮下未分化储备细胞开始增生，并逐渐转化为鳞状上皮，继之柱状上皮脱落，而被复层鳞状上皮所替代，此过程称鳞状上皮化生。它既不同于正常宫颈阴道部的鳞状上皮，又不同于非典型增生（更不能把它认为是癌）。 2）鳞状上皮化Squamous epithelazation 宫颈阴道部鳞状上皮直接长入柱状上皮与基底层之间，直至柱状上皮完全脱落而被鳞状上皮替代。多见宫颈糜烂愈合过程。（3）临床意义　宫颈移形带形成过程中，其表面被覆的柱状上皮逐渐化生为鳞状上皮。这些未成熟的鳞状上皮代谢活跃，在一些致病因素刺激下，可发生细胞异型性及组织异型性改变，形成宫颈上皮瘤变，因而大部分宫颈鳞状细胞癌发生于此区域。当移行带上皮化生过度活跃伴有某些外来物质刺激时，也可形成宫颈上皮瘤变。

4.　宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia, CIN) CIN是一组癌前病变的总称，包括宫颈不典型增生和宫颈原位癌。根据宫颈上皮细胞异常的程度将宫颈上皮内瘤变分为3级： ①CIN I ，宫颈轻度不典型增生；②CIN II，宫颈上皮中度不典型增生；③CIN III，包括宫颈上皮重度不典型增生及原位癌。宫颈原位癌又称上皮内癌（intraepithelial carcinoma），指宫颈上皮细胞全层极性消失，细胞显著异型性，但基底层未穿透，间质无浸润。　　　　各种级别都有发展为浸润癌的趋向，一般说来，级别越高，发展为浸润癌的机会越多，级别越低，自然消退的机会越多。 CIN有3种转归：①消退（或逆转）；②持续不变（或病情稳定）；③进展（或癌变）。由 CIN转变为浸润癌需10年左右时间。宫颈癌的发生是连续发展的过程，即不典型增生－原位癌－微小浸润癌－浸润癌。

CINI级

CINII级

CINIII级

5.　宫颈浸润癌（invasive carcinoma of cervix uteri） 指宫颈上皮内癌细胞突破基底层向间质浸润的状态，分为微小浸润癌（microinvasive carcinoma）和浸润癌(invasive carcinoma)。（1）鳞状细胞癌 1）镜检微小浸润癌：指肉眼不可判断的镜下浸润癌或早期浸润癌。在原位癌的基础上，镜下可见有癌细胞小团状似泪滴状，锯齿状穿破基底膜，进而出现膨胀性间质浸润。IA1和IA2微小浸润癌两种。 IA1 微小浸润癌指癌细胞突破基底膜，浸润间质深度≤3mm，水平扩散范围≤7mm。IA2微小浸润癌浸润间质深度3~5mm，水平扩散范围≤7mm。宫颈浸润癌：指癌灶浸润间质的范围已超过可测量的早期浸润癌，呈网状或团块状融合浸润间质。根据细胞分化程度分三级：I 级，分化较好，愈后较好；Ⅱ级，非角化性大细胞型，中度分化；III 级，未分化的小细胞癌，愈后差。

2) 巨检和生长方式　　　微小浸润癌肉眼观察无特殊异常，似一般宫颈糜烂，浸润癌时可有四种不同类型：外生型：是最常见的类型，因为病灶向外生长，状如菜花，组织脆，最后形成大小不等菜花状。内生型：癌变组织向宫颈深部组织浸润，宫颈肥大而硬，外面较光滑，故又称浸润型。溃疡型：内外二型进一步发展时，癌组织坏死，脱落形成凹陷性溃疡，形如火山口。颈管型：癌灶发生在宫颈外口内，隐藏在宫颈管，浸入宫颈及子宫峡部供血层并转移到盆腔淋巴结。

（2）腺癌 1）镜检子宫颈黏液腺癌（mucinous adenocarcinamo of cervix uteri）:又分为以下2型：①内膜型腺癌，可产生黏液，是最常见和最典型的宫颈腺癌类型。其中以中分化腺癌最常见。来源于宫颈黏膜柱状黏液细胞。部分中分化腺癌以乳头状结构为主，称为乳头状腺癌。高分化腺癌中有的分化程度很高，细胞型态类似正常宫颈黏液细胞，以往称恶性腺瘤（malignant adenoma）,现称宫颈微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma)。②肠型腺癌，类似肠腺癌，有杯状细胞，偶有嗜银细胞和印戒细胞。子宫内膜样癌（endometrioid careinoma）：组织学外观与子宫内膜癌相似，多为腺型和乳头状混合的结构。透明细胞癌（clear cell carcinoma）：少见。其他：尚有浆液性乳头状腺癌.毛玻璃细胞癌.腺样囊性癌和中肾癌等。

2）巨检 来自宫颈管，癌灶可侵入宫颈管壁。当癌灶生长至一定程度可突向宫颈外口，外观与鳞状细胞癌相似，癌灶呈乳头状.菜花状、溃疡及浸润型，常侵犯宫旁组织。癌灶向宫颈管内生长，早期宫颈外观可正常或肥大，晚期宫颈管膨大如桶状或因宫颈管内坏死组织自然脱落而成壳样宫颈。鳞腺癌：少见。是指鳞状细胞癌和腺癌以不同的比例混合在一起。

（四）转移途径 • 　　宫颈癌的扩散以直接蔓延和淋巴转移为主。 • 直接蔓延　可向宫旁组织浸入，并向临近组织器官扩散。 • 淋巴转移　淋巴结转移分为两组：一级组包括子宫旁、宫颈旁或输尿管旁、闭孔、髂内、髂外淋巴结；二级组包括髂总、腹股沟深、腹股沟浅及腹主动脉旁淋巴结。 • 血行转移　发生于晚期癌，肝脏是血行转移的最常见部位，也可转移至肺、肝、骨、肠、脑及脾等。 • （五）临床分期 • 根据国际妇产科联盟FIGO修订的临床分期。 • （六）诊断 • 1.症状　 • （1）宫颈上皮内瘤变及早期浸润癌　多数无特殊症状。部分患者有白带增多、接触性出血。 • （2）宫颈浸润癌　一般均有阴道流血及阴道分泌物增多的症状。

1)阴道流血　接触性出血 ，出血量的多少视病灶大小、侵及间质血管的情况而定。量可多可少，也可有经期延长，经量多。早期流血量少，晚期如病灶大表现为多量，一旦侵蚀大血管而引起致命大出血。老年妇女呈绝经后不规则流血。一般外生型出血较早，量多，而内生型出血较晚。 2) 阴道分泌物增多　多数患者阴道分泌增多，白色或血性，稀薄如水样或米泔状，有时脓性有腥臭。晚期因癌肿破溃，组织坏死、脱落、继发细菌感染，常有大量脓性或米汤样恶臭阴道分泌物。 3) 晚期癌的症状　根据病灶侵犯范围出现继发性症状，如癌灶侵及盆腔组织、骨盆壁，压迫输尿管和直肠、膀胱，病人可出现尿频、尿急、肛门坠胀、大便秘结、里急后重及下肢肿瘤。严重者导致输尿管梗阻、肾盂积水、尿毒症。晚期出现恶病质：消瘦、发热、全身衰竭等症。

2.　体　征 （1）一般检查　体表淋巴结检查，较易发现异常的有锁骨上淋巴结和腹股沟淋巴结，其中腹股沟淋巴结转移占淋巴结转移的8%。（2）盆腔检查 1）宫颈上皮内瘤变及早期浸润癌体检时宫颈呈光滑或糜烂或宫颈息肉等慢性宫颈炎改变。 2)　宫颈浸润癌体征　不同病理类型的宫颈浸润癌的局部体征不同。如为外向型，可见宫颈局部向外生长的赘生物呈息肉状、乳头状、继而为菜花状，质脆、触及易出血。如合并感染表面附之脓液。内生型宫颈膨大成桶状，如形成溃疡整个宫颈有时成空洞，表面附之坏死组织，恶臭，内诊、三合诊时宫旁浸润结节可达盆壁，如晚期可形成冰冻骨盆。

3.　辅助检查 （1）宫颈刮片细胞学检查　最简便易行的诊断方法。 1)取材部位　要求在宫颈移行带区刮片。 2)报告方式：巴氏分级法，分为5级：Ⅰ级，正常；Ⅱ级，炎症；Ⅲ级，可疑；Ⅳ级，可能阳性；Ⅴ级，阳性。Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ级涂片者应重复刮片检查并行宫颈活组织检查， Ⅱ级涂片者需按炎症处理后重复涂片进一步复查。 TBS（The bethesda system）报告方式：“描述性诊断”概念。（2）阴道镜检查　是CIN和早期宫颈癌的重要辅助诊断方法之一。主要适用于：①宫颈涂片检查巴氏Ⅲ级以上或TBS报告发现上皮细胞不正常；②细胞学检查虽然阴性，但肉眼见可疑病变；③长期按宫颈炎治疗效果不好者；④宫颈癌手术前确定病变波及的部位，指导手术范围。阴道镜检查只能提供可疑病变部位，不能作为确定病变性质的诊断方法，不能代替细胞学检查，两者的结合更具有重要的临床价值。

（3）活体组织病理检查　CIN和宫颈癌的确诊都要根据宫颈的活体组织病理检查。阴道镜指导下的活检与宫颈锥形切除术两种方法准确度相当。（3）活体组织病理检查　CIN和宫颈癌的确诊都要根据宫颈的活体组织病理检查。阴道镜指导下的活检与宫颈锥形切除术两种方法准确度相当。　　宫颈活检时注意以下几点：①宜在碘染色或阴道镜下进行多点活检，分别标记送病理；②取材应包括病变及其周围组织；③钳取组织要有一定的深度，包括上皮和足够的间质；④临床或细胞学高度可疑时，应重复活检。（4）宫颈管搔刮术　有助于明确宫颈管内有无病变或癌瘤是否累及宫颈管。指征：细胞学异常或临床可疑癌的绝经前后妇女；病变延伸至宫颈管内；细胞学检查多次阳性或可疑，阴道镜检查阴性或检查结果不满意及镜下活检阴性者。（5）宫颈锥形切除术　为宫颈癌传统而可靠的诊断方法。目前主要用于：细胞学多次阳性，阴道镜检查无异常；细胞学报告比阴道镜下定位活检或宫颈管诊刮术的结果病变级别高，并提示有可疑浸润；碘染色或阴道下多点活检疑有早期浸润;较高级别的CIN病变,超过阴道镜检查范围,延伸至宫颈管内;怀疑宫颈腺癌者。

4.其他检查 • （七）鉴别诊断　与以下疾病相鉴别：宫颈良性疾病；宫颈良性肿瘤和原发恶性肿瘤；由临近器官原发癌转移至宫颈者。最重要的鉴别依据是组织病理学，此外，诊断时要注意是否有两种癌并存。 • （八）处理 • 宫颈上皮瘤变的治疗 • （1）宫颈上皮瘤变的治疗方法 • 1）保守治疗　包括电熨、电凝、冷冻、激光及中药等。 • 2）手术治疗　包括宫颈锥切术和全子宫切除术。 • （2）治疗原则CIN Ⅰ、Ⅱ宜采用保守治疗，治疗后每3个月随访一次。 CINⅢ国内以手术治疗为主，一般采用单纯全子宫切除术。如年轻患者有生育要求，病灶局限又有随访条件者可行宫颈锥切术，术后需长期随访。但是对于宫颈锥切术治疗原位癌目前尚存在争议。

2.　宫颈浸润癌 （1）手术治疗 1）适应症　适用于ⅠA~ⅡA期患者，无手术禁忌症；年龄无限制，但需根据全身情况是否能耐受手术而定；肥胖患者需根据手术者的经验和麻醉条件而定。 2）手术治疗的优越性　目前认为对于ⅠA~ⅡA期宫颈浸润癌患者，手术治疗有明显的优越性，因为：①手术探查及病理检查可明确有无远处转移，指导术后辅助治疗；②手术切除的标本可供全面组织病理学检查，以明确宫颈癌的病变程度，提示预后；③对尚未绝经、较年轻的早期宫颈鳞状细胞癌患者，可保留卵巢，宫颈腺癌一般不主张保留卵巢。

3）手术方式：手术类型分为三大类 ⅠA1：采用经腹筋膜外全子宫切除术。 ⅠA2：选用改良式广泛子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术。 ⅠBⅡA：广泛性全子宫切除术加盆腔淋巴结清扫术。 4）术后并发症泌尿系统并发症、淋巴囊肿其他出血，静脉栓塞等　（2）放射治疗　优点：①适应证广泛，除严重肝肾功能、造血功能障碍外，患者均可放疗，但主要适应症为ⅡB期以上和不能耐受手术的患者；②治疗效果好；③从技术角度而言，放疗技术比宫颈癌根治术更易于掌握。

2）手术及放疗综合治疗 术前放疗：对于大的肿瘤及颈管型者，术前予以放疗可改善局部情况，使肿瘤体积缩小，提高手术切除率，减少术后感染，降低癌细胞活性及术中播散。术后放疗：主要目的是控制或治疗淋巴结转移及局部残余肿瘤。 3）放疗的并发症　患者可出现乏力、食欲不振、尿频、大便次数增多等症状。一般予以对症治疗可缓解，严重者暂停治疗，对症处理缓解后恢复治疗。远期并发症有肠道并发症和泌尿系统并发症。治疗以对症处理为主，预防措施包括正确放置放射源和避免放疗过量。（3）化学治疗　宫颈癌单行化学治疗不能达到完全根治的效果，但对晚期宫颈癌及复发患者有一定的姑息作用。对于单纯放疗或手术治疗预后较差的患者，化疗可作为综合治疗的一部分，具有一定效果。

1）宫颈癌常用化疗药物及方案　顺铂、环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等都是治疗宫颈癌的有效药物。此外，近年试用于宫颈癌化疗并取得较好效果得新药有异环磷酰胺、紫杉醇、长春花碱等。联合化疗方案，尤以含顺铂的联合化疗方案疗效较好，明显优于单一药物治疗。1）宫颈癌常用化疗药物及方案　顺铂、环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等都是治疗宫颈癌的有效药物。此外，近年试用于宫颈癌化疗并取得较好效果得新药有异环磷酰胺、紫杉醇、长春花碱等。联合化疗方案，尤以含顺铂的联合化疗方案疗效较好，明显优于单一药物治疗。 2)新辅助化疗　放疗前或手术前化疗又称为新辅助治疗，其效果明显优于手术后或放疗后补救性化疗。优点：可使局部肿瘤体积缩小，使手术易于进行或增加癌肿对放射线的敏感性，同时减少癌肿远处转移的危险。多用于有不良预后因素的患者，一般给予顺铂为主的联合化疗方案1~3个周期，化疗结束后一旦血相恢复正常即可开始常规手术、放疗。 3)化疗与放疗联合治疗　是近年来探索提高中晚期宫颈癌患者治疗效果的有效治疗方案。　　放疗和化疗同时进行，除具有放疗前化疗的优点之外，还有总治疗疗程短的优点，可能更有助于提高局部治疗控制率并减少远处转移的危险。

（4）生物治疗　以免疫治疗为主的生物治疗正在逐步成为宫颈癌治疗的辅助手段之一，包括肿瘤疫苗、细胞因子等。（4）生物治疗　以免疫治疗为主的生物治疗正在逐步成为宫颈癌治疗的辅助手段之一，包括肿瘤疫苗、细胞因子等。 • （九）特殊类型的宫颈癌 • 宫颈癌合并妊娠 • （1）宫颈癌ⅠA期合并妊娠　一般认为ⅠA1期者，可维持妊娠至足月，经阴分娩；若不需要再生育者，于产后6周行全子宫切除术； ⅠA2期者，妊娠也可维持至足月，分娩方式采用剖宫产，同时行改良广泛性全子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术。 • （2）宫颈癌ⅠB期合并妊娠　一经确诊，应尽快行广泛性全子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术。 • （3）宫颈癌Ⅱ~Ⅳ期合并早期妊娠　先行体外照射，待胎儿自然流产后再给腔内放疗；中、晚期妊娠者，应先剖宫取胎，然后给予常规体外及腔内放疗。

2.　宫颈残端癌　（十）预防（十一）预后及随访

第三十章宫颈癌 cervical cancer