Les Vaccins contre la Grippe Dr Odile Launay CIC de vaccinologie Cochin Pasteur, Pôle de médecine Hôpital Cochin, Paris

1. Les Vaccins contre la GrippeDr Odile LaunayCIC de vaccinologie Cochin Pasteur,Pôle de médecineHôpital Cochin, Paris Fédération Française d’Infectiologie 1

2. Cas hospitalisés confirmés grippe A/H1N1v en France métropolitaine au 3 novembre 2009 Depuis le 3 novembre, 8 nouveaux décès confirmés virologiquement. Au total: 24 décès confirmés dont 2 chez des patients sans FDR de grippe grave

3. Evolution du nombre de patients avec une infection A/H1N1v confirmés ventilés en réanimation à l’AP HP depuis le début du mois d’octobre Situation au 6 novembre à l’AP-HP 32 patients en réanimation: 21 adultes, 11 enfants

4. Vaccin Grippal Saisonnier (i) • Souche vaccinale produite sur œufs embryonnés de poule (production en quantité limitée). • Virus inactivé, fragmenté. • Administré sans adjuvant. • 3 souches (2 sous-types A, 1 sous-type B). • Composition revue tous les ans adaptée à la surveillance épidémiologique. • Pour 2009/2010 : H1N1, H3N2 et B • Objectifs de la vaccination : • Prévenir le risque de grippe (efficacité de l’ordre de 70%). (Monto AS N Engl J Med 2009 ;361:1260-7) • Diminuer la morbi-mortalité (en particulier sujets âgés et sujets fragiles). 4

5. Vaccin Grippal Saisonnier (ii) • Syndrome de Guillain et Barré = complication exceptionnelle de la grippe saisonnière : • - Fréquence habituelle : 2,8 cas pour 100.000 habitants • - Après grippe naturelle : 4 à 7 cas pour 100.000 grippés • - Après vaccin grippal saisonnier : 1 cas pour un million de vaccinés • Effets secondaires du vaccin : • Fréquents (1-10%) • Locaux : douleur, œdème, erythème • Généraux : malaise, céphalées, fièvre, myalgies • Exeptionnels • Syndrome de Guillain-Barré • Contre-indications : • Allergie à l’œuf • Réaction allergique sévère à une vaccination antérieure 5

6. Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v • Vaccins pandémiques • Développés dans le cadre de la grippe aviaire A(H5N1). • Obtention d’une AMM prototype (Mock Up vaccine) : • Permettant d’obtenir un vaccin H1N1v seulement 4 mois après l’identification par l’OMS de la souche pandémique • Au 02/10/2009, 3 vaccins A(H1N1)v ont l’AMM • Deux vaccins inactivés, fragmentés, produits sur œuf, avec adjuvant, • Pandemrix® (GSK) + AS03 • Focétria® (Novartis) + MF59 • Un vaccin, inactivé, virion entier, cultivé sur cellules vero, sans adjuvant • Celvapan® (Baxter) • Rappel : Le vaccin saisonnier ne protège pas contre A(H1N1)v 6

7. Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v • En préparation: • Un vaccin monovalent, de type vaccin saisonnier, inactivé, fragmenté • Sans adjuvant (Panenza®, Sanofi Pasteur) • Avec adjuvant AF03 (Humenza®, Sanofi Pasteur) 7 7

8. Adjuvants (i) • Définition : substances utilisées pour augmenter l’efficacité des vaccins (Alum, MF59, AS04, AS03): • Réduction des doses d’antigènes. • Réponse immunitaire croisée. • Adjuvants pour les Vaccins Grippaux : adjuvants de génération récente dite "huile dans l’eau" à base de squalènes • Substance lipidique naturelle • Études pré-cliniques chez l’animal: Pas de toxicité particulière, notamment de foeto-toxicité, ou de tératogénicité. • Études cliniques humaines avec vaccins comportant ces mêmes adjuvants : Pas de signal de risque, augmentation des réactions locales au point d’injection. 8

9. Adjuvants (ii) : à Base de Squalène • MF59 • Gripguard®, vaccin saisonnier, autorisé depuis 2001 en France, 1997 dans d’autres pays (MF59). • 45.000.000 doses, largement utilisé en Europe. • Suivi de pharmacovigilance : pas de signal (tolérance, réaction immunologique anormale). (Pelligrini M, Vaccine 2009, sous presse) • Adjuvant présent dans le Focétria® (Novartis) • AS03 • Plus de 30 000 volontaires dans les essais cliniques. • H5N1, grippe saisonnière, H1N1, malaria Adjuvant présent dans le vaccin Pandemrix® (GSK) • AF03 • Présent dans le vaccin Humenza® (Sanofi Pasteur, non disponible) 9 9

10. L’Utilisation d’un Adjuvant Permet de Réduire les Doses d’Antigène seuil requis CHMP Après 1ère injection Après 2ème injection Après 2 injections de la plus faible dose adjuvée (AS03), 82% des volontaires ont multiplié par 4 leur titre en Anticorps contre le virus H5N1 A/Vietnam/1194/04 40 10 Leroux-Roels I, Lancet 2007 ; 370 : 580-9

11. L’Utilisation d’un Adjuvant Permet une Immunité Croisée H5N1 3.8 µg H5N1 7.5 µg H5N1 15 µg H5N1 30 µg H5N1 3.8 µg +AS H5N1 7.5 µg + AS H5N1 15 µg + AS H5N1 30 µg + AS Après 2 injections de la plus faible dose adjuvée (AS03), 72% des volontaires ont des anticorps neutralisants contre H5N1 indonesia Vaccination avec souche Vietnam (Clade 1) Test neutralisation vis à vis souche Indonesia (Clade 2.1) 100 75 50 Taux Séroconversion 95% IC 25 0 Après 2ème injection Après 1ère injection 11 Leroux-Roels I, Lancet 2007 ; 370 : 580-9

12. Les Vaccins contre le Virus A(H1N1)v (i) • Premiers résultats des essais cliniques : • 1 dose du vaccin avec ou sans adjuvant induit une réponse immunitaire satisfaisante chez l’adulte jeune bien portant. • Chez l’enfant: données disponibles avec le vaccin sans adjuvant: • Immunogénicité satisfaisante après une dose chez l’enfant > 10 ans • Immunogénicité diminuée chez l’enfant de 9 ans et moins 12 12

13. Contre-Indications à la Vaccination Antigrippale A(H1N1)v • Contre-indications : • Antécédent de réaction anaphylactique à l’un des constituants du vaccin ou à des résidus à l’état de traces • Oeuf, protéines de poulet, ovalbumine. • Formaldéhyde. • Sulfate de gentamicine. • Désoxycholate de sodium. • Précautions d’emploi : • Antécédents d’hypersensibilité à la substance active. • ou à l’un des excipients. • ou au thiomersal. • ou aux résidus à l’état de traces. 13 13

14. Principes Généraux de la Vaccination contre le Virus Grippal A(H1N1)v au 28 octobre 2009 (i) 1 Trois vaccins ont obtenu l’AMM : deux vaccins fragmentés avec adjuvant et un vaccin à virus entier sans adjuvant. 2 Il n’y a pas de signal de pharmacovigilance impliquant les adjuvants utilisés dans les vaccins pandémiques. 3 Par précaution et en l'absence de données dans ces populations, les vaccins avec adjuvant et à virus entier ne sont pas recommandés pour les jeunes enfants, les femmes enceintes, les patients transplantés de cellules souches hématopoietiques, et certaines maladies auto-immunes 4 En cas de flambée épidémique et en cas d’indisponibilité du vaccin fragmenté sans adjuvant, le vaccin avec adjuvant est recommandé. 14

15. Principes Généraux de la Vaccination contre le Virus Grippal A(H1N1)v au 28 octobre 2009 (ii) 7 Cette balance est réévaluée régulièrement en fonction des données épidémiologiques , de l’impact en termes de formes cliniques graves, et en fonction du calendrier de mise à disposition du vaccin sans adjuvant. 6 Le déclenchement des campagnes de vaccination comportant une levée de restriction de la vaccination avec un vaccin contenant un adjuvant pour certaines populations dépend de la balance bénéfice-risque. 5 Chez les immunodéprimés, deux doses sont recommandées pour favoriser une réponse immune suffisante. En absence de possibilité de vaccination, l’entourage immédiat doit être vacciné. 15

16. Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v : Recommandations du HCSP Les recommandations émises doivent pouvoir être adaptées dans le temps • La mise à disposition progressive des vaccins impose l’établissement de priorités qui tiennent compte : • De l’exposition au virus. • Des facteurs de risque de complications graves, (facteur de risque encore incomplètement connus, en partie extrapolés à partir des facteurs de risque connus pour la grippe saisonnière). • D’éléments éthiques. • Du fait des incertitudes et des aléas concernant : • La pandémie : date d’apparition des vagues, potentiel évolutif et gravité. • Les vaccins, du fait de la mise à disposition échelonnée et du nombre de doses disponibles dans le temps. 16

17. Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v 1 En priorité, les personnels de santé, médico-sociaux et de secours, en commençant par ceux qui sont amenés à être en contact fréquent et étroit avec des malades grippés ou porteurs de facteurs de risque . 1 Femmes enceintes à partir du début du 2ème trimestre. 1 Nourrissons âgés de 6-23 mois avec facteur de risque. 1 Entourage des nourrissons de moins de 6 mois. 2 Sujets âgés de 2 à 64 ans avec facteur de risque .  3 Sujets âgés de 65 ans et plus avec facteur de risque. 3 Nourrissons âgés de 6-23 mois sans facteur de risque. 4 Sujets âgés de 2-18 ans sans facteur de risque. 5 Sujets âgés de 19 ans et plus sans facteur de risque. 17

18. Vaccination H1N1:Etat des lieux au 7 novembre 2009 • Début des vaccinations : • 20 octobre 2009: pour les professionnels de santé hospitalier • Le 2 novembre: pour les professionnels de santé libéraux • Le 12 novembre dans des centres de vaccination dédiés • Dans les hôpitaux pour certains patients: à quelle date? • Vaccin avec adjuvant sauf cas particulier • Femmes enceintes. • Certaines maladies auto-immunes. • Flacons multidoses 18 18

19. Merci pour votre attention!