Association Fran aise pour lEtude de la M nopause

2. LA SENSIBILITE MAMMAIRE AUX HORMONES AUGMENTE-T-ELLE AVEC L�AGE ?J.P. BRETTES, C. MATHELINService de Gyn�cologie-Obst�trique - H�pital Civil H�pitaux Universitaires de STRASBOURG AFEM, Paris, 2003

3. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Aspects biologiques Aspects cliniques Aspects th�rapeutiques

4. La sensibilit� mammaire post-m�nopause D�terminisme biologique - origine hormonale - l�effet de l��ge

5. La sensibilit� mammaire post-m�nopause origine hormonale selon le polymorphisme des g�nes m�taboliques

6. Sensibilit� mammaire aux hormones Donn�es biologiques Polymorphismes g�nes m�taboliques d�terminisme concentration plasma - g�ne CYP 17 H. st�ro�des circulantes (A + E) 17-20 Lyase vs cortisol 17? hydroxylase d�termine concentration E intra-mammaire CYP 19 CYP P450 AROM A E Sulfatase/sulfotransf�rase E1S E1 17HSD1 E1 E2 risque individuel : d�termine niveau prolif�ration �pith�liale

7. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Dans cancer du sein : - Concentration tissulaire mammaire : �lev�e E2 ( E1, E2 et sulfate E1S, E2S) - Ratio tissu/plasma E2 : * pr�-m�nopause 1 : 1 * post-m�nopause 10-50 : 1

8. La sensibilit� mammaire post-m�nopause EFFET de l�AGE

9. Sensibilit� mammaire aux hormones Relation AGE et sensibilit� mammaire AGE et donn�es histo-pathologiques AGE et donn�es biologiques AGE et masse corporelle/risque hormonal endog�ne

10. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Evolution du d�veloppement de la glande mammaire influenc�e par l�AGE et la PARITE AGE PARITE p�ri-m�nopause 40-50 ans lobules 1 . lob diff�renci�es . lob indiff�renci�s . r�gression . non stimul�s lob 3 lob 1 : 70% multipare nullipare Biol. : - index DNA �lev� - temps doublement court - susceptibilit� aux carcinog�nes

11. La sensibilit� mammaire post-m�nopause EFFET de l�AGE Exp�rimental - souris mod�le HAN (�tats pr�-canc�reux) . Apr�s plusieurs mois d�involution mammaire . L�influence des ESTROGENES acc�l�re la PROGRESSION des �tats hyperplasiques vers les �tats n�oplasiques . Est tr�s SIGNIFICATIVE avec l�AGE, plus rapide et plus importante involution : retour � l�immaturit� glandulaire RR TEKMAL, RI SANTEN, 1999

12. La sensibilit� mammaire post-m�nopause EFFET de l�AGE La sensibilit� mammaire augmente avec l�AGE

13. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Relation entre l�AGE et l�expression des g�nes m�taboliques Sur-expression du Sur-expression du g�ne CYP 19 g�ne contr�lant synth�se RE chr. 15 q 21 cytochrome P 450 RE? chr. 14 q 24 RE? chr. 6 q 25

14. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Augmente avec l�AGE g�ne CYP 19 g�ne RE . Augmentation activit� AROM . Augmentation activit� RE RE? > RE? . Sur-PRODUCTION E2 . Hyper-RECEPTIVITE aux E Site : ADIPOCYTES INTRA-MAMMAIRES - stroma Hypersensibilit� aux hormones endog�nes Risque du cancer du sein

15. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Aspect biologique Interaction forte entre r�cepteurs nucl�aires et r�cepteurs de membrane effets n�gatifs Hypersensibilit� des cellules aux E

16. Sensibilit� mammaire aux hormones Diff�rentes voies d�activation des r�cepteurs de membranes et des r�cepteurs nucl�aires dans les cellules canc�reuses mammaires MPA stimule phosphorylation de R kinases phosphoryl�es r�cepteurs nucl�aires r�cepteurs de membranes RE R. IGF, R. EGF interaction des voies d�activation des r�cepteurs entre elles R. membranes activ�s RE activ�s IGF, EGF PROLIFERATION Massarweh S. et coll. Breast Cancer Res. Treat. 2002, 76, S33

17. La sensibilit� mammaire post-m�nopause EFFET de l�AGE Augmente la r�ponse prolif�rative Endog�ne Exog�nes THS Exc�s E stimule cell. �pith�liale E seul stimule cell. �pith�liale Exc�s A stimule cell. conjonctive (stroma) E + P stimule cell. conjonctive (stroma) . Exp. RP, R - EGF . Les 3 tissus concern�s, cell. �pith�liale, stroma adipocyte et conjonctif . M�canismes : intracrine (production) - paracrine (action) Am RAAFAT et coll. - J. cell. Physiol. 2001 HYPERSENSIBILITE aux Hormones EXOGENES Risque de cancer du sein

18. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Equilibre APOPTOSE et PROLIFERATION tissu normal Effet de l�AGE : SUR-EXPRESSION CYCLINES D1 Corr�lation �troite Synth�se E dans tissu tumoral mitogen�se - prolif�ration THS : certaines associations E + P plus b�n�fiques plus d�l�t�res . pro-apoptotique . anti-apoptotique . �quilibre maintenu . rupture d��quilibre . progression l�sions pr�-canc�reuses SITE : cellules �pith�liales HR FRANKE et coll. Cancer Letters, 2003

19. Sensibilit� mammaire aux hormones Relation AGE et masse corporelle EXCES de POIDS/ob�sit� exc�s * d�expression AROMATASE * de conversion A E p�riph�rique * de niveaux circulants E site de surproduction * graisse visc�rale abdominale : gluco-cortico�des * graisse intra-mammaire redistribution visc�rale de la graisse

20. Sensibilit� mammaire aux hormones EXCES GRAISSE Exc�s de risque de cancer post-m�nopause Autres effets biologiques : exc�s estrog�ne libres circulants * SHBG exc�s facteurs de croissance * IGF1 * R-IGF selon IMC * exc�s d�impr�gnation estrog�nique continue * prolif�ration �pith�liale Agarwal et coll. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997

21. Sensibilit� mammaire aux hormones Effets conjoints : AGE et TISSU ADIPEUX sur l�aromatase AGE : augmentation QUALITATIVE activit� AROMATASE TISSU ADIPEUX : *augmentation QUANTITATIVE *surpoids : 40% femmes m�nopaus�es

22. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Aspects cliniques Les mastodynies

23. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Les MASTODYNIES post-m�nopausiques La s�m�iologie interrogatoire palpation - tension : lourdeur, congestion . bilat�rales, diffuses, asym�triques - sensibilit�, volume, soutien-gorge serr� QSE - prolongement axillaire - �d�me hyperh�mie, gonflement - ��ecchymose��, ��bleu��, douleur . unilat�rales localis�es - sensibilit� : mamelon impalpables palpables : - placard, nodule cycliques ou non - irr�gularit� spontan�es, provoqu�es - pathologie b�nigne (kystes, syst�matique FA, RS, AS) recherche S�m�iologie en r�alit� riche et vari�e

24. La sensibilit� mammaire post-m�nopause - EPIDEMIOLOGIE Mastodynies cycliques de la PERI-m�nopause : exc�s E2 ovarien Facteur de risque de cancer du sein post-m�nopause . RR x 2,2 � 5,5 selon dur�e cumul�e (3 ans � > 8 ans) PLU-BUREAU et coll. Brit. J. Cancer, 1992 . RR x 3,32 si mastodynies s�v�res PI GOODWIN et coll. Breast Cancer Res. Treat., 1995 Mastodynies et cancer : association + : LA LOGIQUE DU RISQUE

25. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Les mastodynies de la post-m�nopause expriment une SENSIBILITE t�moignent d�une SOUFFRANCE mammaire �lev�e mammaire leur pr�sence ANTI-PHYSIOLOGIQUE ANORMALE FONDAMENTALE DANS L�EXPRESSION D�UN RISQUE OU D�UNE ALARME (cancer) s�m�iologie trop souvent banalis�e, n�glig�e, oubli�e, incomprise

26. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Signification des mastodynies Maladie ou malade ? Monde occidental : MALADIE - conjugu�e avec verbe AVOIR accuse le hasard - d�responsabilisation avoir un cancer Tradition chinoise : MALADE - conjugu� avec verbe ETRE �tre canc�reux ram�ne la patiente � se regarder en face dans le miroir de son mode de vie traduit d�s�quilibre initial - EG perturb�

27. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Aspects th�rapeutiques

28. La sensibilit� mammaire post-m�nopause THS et mastodynies MASTODYNIES GUIDE th�rapeutique INDICATEUR de risque CHANGEMENT D�HABITUDES leur existence conditionne des MODIFICATIONS dans la prescription de THS

29. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Mastodynies : guide th�rapeutique p�ri-m�nopause - m�nopause en cours mastodynies pr�existentes seins indolores - souples Exc�s E2 THS non symptomatiques symptomatiques * attendre 1 an * THS ? prudence * THS selon avis * autres

30. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Mastodynies sous THS - les raisons : li�es � E li�es � P . Concentration intra-mammaire �lev�e . Sur-risque biologique *plasma : niveau �lev� E *P. androg�niques : effets prolif�ratifs *sein : synth�se �lev�e E MPA. NETA. LNG. GEST *voie E2 orale : exc�s E sulfat�s E1S *Ac.cyprot�rone : adducts DNA +++ *Prog naturelle, tibolone : AROM fortes doses *effets anti-apoptotiques PA REGIDOZ et coll. Zentralbl. Gynak. 2000 J. VAN DE VEN coll. J. St�ro�d. Biochem. Mol. Biol. 2002

31. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Mastodynies sous THS* THS : MASTODYNIES : - trop t�t - p�ri-m�nopause . E endog�ne + exog�ne . mastodynies - trop fort - effet dose . niveaux circulants �lev�s . mastodynies - trop long - effet dur�e . niveaux circulants �lev�s/dur�e d�exposition . mastodynies - trop risqu� - P androg�niques . effet prolif�ratif - sch�mas continus . effet anti-apoptotique - E voie orale . exc�s formes sulfat�es mastodynies risque mammographique *selon risque individuel

32. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Mastodynies : guide th�rapeutique Selon THS et surpoids surpoids mod�r� : IMC < 30 ob�sit� IMC > 30 Mastodynies mastodynies ? THS contre-indiqu� THS ? sous conditions THS - doses faibles - dur�es courtes - IGF1 circulant - intra-mammaire - R-IGF; insulin�mie - IGF-BP * mitogen�se

33. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Mastodynies indicateur de risque - les densit�s . Variation individuelle de densit� Polymorphisme des g�nes m�taboliques * voie de biosynth�se, m�tabolisme, signalisation, H. st�ro�des * g�nes fortement pr�dicteurs UGT 1A1 faiblement CYP 17, CYP 19, COMT, CYP 1A1 CA HAIMAN et coll. Breast Cancer Res. Treat., 2003, 77, 27-36 . Augmentation de densit� * risque de cancer * li�es � l�exposition endog�ne et exog�ne des H. * selon THS - E + P vs E seul : RR = 2,3 CM VACHON et coll. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2002, 11, 1382-1388

34. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Mastodynies - indicateur de risque Densit�s mammographiques bilat�rales basses < 30% mod�r�es 30-70% fortes > 70% absence mastodynies densit�s sous THS risque quelles que soient mastodynies THS? mammo-comparatives THS THS : doses - arr�t

35. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Conclusion THS et MASTODYNIES en tant que guide th�rapeutique en tant qu�INDICATEUR de risque grand facteur limitant dans r�v�lateur d�alarme l�utilisation de THS EVALUATION DETECTION

36. La sensibilit� mammaire post-m�nopause Pour un m�me changement physiologique correspondant � la survenue de la MENOPAUSE . Les besoins hormonaux . La r�ponse biologique . La survenue de mastodynies varient individuellement Chaque femme est UNIQUE au plan hormonal et selon l�effet de l�AGE

37. La sensibilit� mammaire post-m�nopause D�o� THS sur mesure SANS MASTODYNIES ��voie m�diane�� entre ABANDON et euphorie na�ve n�cessite la connaissance des bases s�nologiques et carcinologiques

38. Sensibilit� mammaire aux hormones L��coute, une attention singuli�re Demande ce que tu veux et je te le donne Donne-moi, seigneur, un c�ur qui �coute Salomon � Iahweh (1R 3,5-9) Faites attention � la fa�on dont vous �coutez (Lc 8,18) L��coute est une asc�se, un labeur, elle est aussi un don Saint Beno�t Nous n��coutons que ce que nous voulons bien entendre Nous devons apprendre � �couter et accepter de comprendre ce qui nous est dit �tre dispos� � �couter : docilit� et vigilance sont les qualit�s de l��coute