Le cancer médullaire de la thyroïde

2. Le cancer médullaire de la thyroïde Extrait de la conférence du professeur Martin Schlumberger : « Comment traite-t-on le cancer de la thyroïde, aujourd’hui en France ? » Boulogne-Billancourt, 13 mars 2009

3. LE CANCER MÉDULLAIRE DE LA THYROÏDE (CMT) Incidence 4–8% des cancers de la thyroïde Développé à partir des cellules C Héréditaire dans 1/3 des cas, ce qui est lié à la présence d’une mutation RET. Les formes héréditaires peuvent associer d’autre anomalies: hyperparathyroïdie, phéochromocytome Les marqueurs sont la calcitonine (Ct) et l’antigène carcino-embryonnaire (ACE)

4. LE TRAITEMENT INITIAL DU CMT EST LA CHIRURGIE Chirurgie: Thyroïdectomie totale Curage bilatéral des compartiments central et latéraux. Son succès dépend essentiellement de la qualité de la chirurgie initiale (protocole complet/chirurgien entraîné).

5. PRISE EN CHARGE DU CMT HÉRÉDITAIRE Niveau 3: NEM 2B. Thyroïdectomie avant 6 mois, de préférence pendant le premier mois. Niveau 2: Mutation RET 634. Thyroïdectomie avant 5 ans. Niveau 1: Mutation RET 609, 768, 790, 804, 891. Thyroïdectomie peut être effectuée plus tardivement.

6. CANCER MÉDULLAIRE DE LA THYROÏDE • Deux mois après la chirurgie initiale, le taux de Calcitonine a une signification pronostique majeure: • Ct indétectable : guérison • Ct détectable et 3 possibilités: • Pas d’autre évidence de maladie • Cancer dans le cou: chirurgie, radiothérapie • Métastases à distance, vraisemblables si Ct>500pg/mL

7. HISTOIRE NATURELLE DU CMT Calcitonine post-operatoire Indetectable = guérison Detectable: survie à 10 ans >90% Rechutecervicale/persistance Métastases à distance Stabilité → follow-up Progression→traitement • Problèmes • Reconnaître les formes agressives de CMT • Traitement ou inertie thérapeutique ? • Choix du traitement adapté

8. ADDICTION ONCOGÉNIQUE ET CMT CMT CPT CPT CAT RET • Mutation RET : • Cause du CMT et signal de survie pour les cellules tumorales • Inhibition de l’activation RET: apoptose, arrêt de la prolifération, différenciation • Inactivation du signal oncogénique: • RET et voies de transduction du signal activées par RET • Autres cibles, autres voies? PI3KCA AKT mTOR Ras BRAF MEK

9. VANDETANIB (300 mg): PHASE 2, 30 PATIENTS AVEC CMT HEREDITAIRE RP confirmée: 6/30 (durée médiane: 311 jours+) Stabilité>24 semaines: 16/30 (53%) Bénéfice clinique: 22/30 (73%) Diminution du taux de Ct >50%: 24/30 (80%)

10. CMT: VANDETANIB, ETUDE 58

11. REPONSE PARTIELLE DES METASTASES HEPATIQUES (-47%) Pré-traitement ZD6474: 300 mg (3 mois)

12. VANDETANIB: COMPLICATIONS CUTANÉES Folliculite Photosensibilité

13. CMT ET INHIBITEURS DE KINASES : RESULTATS

14. XL184: RATIONNEL PRECLINIQUE Inhibe MET, VEGFR2 et RET Y compris les mutants usuels de MET et RET Actif dans de nombreux modèles tumoraux In vivo: inhibition de MET, VEGFR2, et RET Regression de tumeurs volumineuses avec des traitements continus ou intermittents MET VEGFR2 RET Induit l’angiogenèse Stimule l’angiogenèse, la proliferation tumorale, la migration, et la survie Est impliqué dans le développement du CMT; contôle partiellement l’expression de MET

15. REPONSE TUMORALE (RECIST) T, prior TKI therapy V, prior vandetanib M, prior motesanib S, prior sorafenib } RET TKIs V % Tumor Change S V V M T V T V* T • Available scan data for 28 patients with measurable disease (RECIST) • Best overall RR = 55% (12/22 patients with ≥3 months of follow-up)

16. CONCLUSIONS XL184 est en général bien toléré Importante activité anti-tumorale sur le CMT: Taux de réponse: 12 / 22 RP (55%) RP observée même en l’absence de mutation RET Contrôle tumoral: 84% (RP + SD ≥3 mois) Pas de résistance croisée avec autres IK Phase 3 internationale démarre en 3/09: CMT evolutif. 2 traitements vs 1 placebo. Pas de cross over.