RAFs uppdrag, nativ population, brytpunkter och tidig varning

1. RAFs uppdrag, nativ population, brytpunkter och tidig varning Christian G. Giske RAF, RAF-M och Karolinska Universitetssjukhuset

2. Referensgruppen för antibiotikafrågor • RAF (www.srga.org): sedan 1976 Svenska Läkaresällskapets och SMIs expertgrupp i antibiotikafrågor • Specialister från föreningarna för infektionsmedicin (3), mikrobiologi (3), barnmedicin (1), ÖNH (1), allmänmedicin (1) och klinisk farmakologi (1) • RAF-M: föreningens metodgrupp, består av 6-8 representanter från Föreningen för medicinsk mikrobiologi • Nyvald ordförande för RAF: Inga Odenholt • Ordförande för RAF-M: Gunnar Kahlmeter

3. RAFs uppdrag • Huvuduppgift: sammanställa underlag för indelning av bakterier i känslighetsgrupper (S, I och R) för antibakteriella medel och utifrån detta fastställa och revidera MIC-gränser • RAF-M anger referensmetod för resistensbestämning och bistår RAF vid fastställande av MIC-gränser och zonbrytpunkter med den angivna referensmetoden • Tillsammans med Sveriges mikrobiologiska laboratorier svarar RAF-M för metodutveckling och kontinuerligt kvalitetsarbete avseende resistensbestämning och resistensövervakning • RAF verkar för en rationell användning av antibakteriella medel genom att meddela producentobunden information och genom att medverka i policyskapande åtgärder • RAF och RAF-M samverkar med andra europeiska referensgrupper i EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing)

4. Bristande harmonisering av brytpunkter internationellt • EUCAST (www.eucast.org): bildad 1997, omstrukturerad 2002 • Finansieras av ESCMID och nationella brytpunktskommittéer • Chairman: Gunnar Kahlmeter • Huvuduppgift: harmonisera brytpunkter i Europa • RAF förpliktad att följa brytpunkter fastställda av EUCAST • Harmoniseringsarbete påbörjat även med USA (CLSI)

5. Nativ population/vildtyp Nativ: Vildtyp:

6. EUCASTs definition av vildtyp/nativ population

7. Wild type The wild type MIC-distribution is defined by the bug, the drug and the methodology used but does not otherwise change with varying circumstances such as time, geography or host species.

8. Hur fastställs brytpunkter? (I) • Data gällande doseringar, administrationsformer, kliniska indikationer • och målorganismer bedöms och evt skillnader som kan påverka • brytpunkterna diskuteras

9. Hur fastställs brytpunkter? (II) 2. Multipla MIC-fördelningar samlas in och vildtypsdistributionen definieras Vildtypspopulationenslutar: WT<0.064mg/L ”The Kahlmeter eyeballing method”

10. Hur fastställs brytpunkter? (III) 3. Existerande nationella brytpunkter jämförs

11. Hur fastställs brytpunkter? (IV) 4. Med hjälp av tillgängliga farmakokinetiska (Pk) och farmako- dynamiska (Pd) data utförs en sk Monte Carlo simulation och en Pk/Pd brytpunkt kalkyleras baserat på konventionellt doseringsregim Target beror på antibiotikum T>MIC (betalaktamer) AUC/MIC (kinoloner) Cmax/MIC (aminoglykosider) 5. Kliniska data som relaterar terapiresultat till MIC-värden, vildtyp och resistensmekanismer bedöms i relation till den tentativa brytpunkten

12. Hur fastställs brytpunkter? (V) 6. Pk/Pd brytpunkt sammanhålls med vildtypsdistributionsdata för att undvika att brytpunkter klyver populationen (reproducerbarhet) Epidemiological cut off: WT<2.0 • …the breakpoints were set at S≤0.125 and R>2 mg/L, rendering wild type S. pneumoniae intermediate in susceptibility to ciprofloxacin. Splitting the wild type must be avoided to permit reproducible susceptibility testing <2 mg/L

13. Wild type Andelen stammar som inte tillhör vildtyp ökar med tiden – resistensutveckling. MEN – hur definierar vi brytpunkter för att på bästa sätt mäta andelen som beskriver resistensproblemet?

14. Tidigt varningssystem FÖRUTSÄTTNING FÖR TIDIGT VARNINGSSYSTEM (EWS): EPIDEMIOLOGISK BRYTPUNKT

15. Tidigt varningssystem Epidemiologisk brytpunkt Klinisk brytpunkt

16. Applikationer av EWS • Tolkning av MIC- (och disk-diffusion-) data inlagda i databaser (t ex The European Antimicrobial Resistance Surveillance System, EARSS) – jämförelse av R% med epidemiologisk brytpunkt, klinisk brytpunkt och t ex amerikanska brytpunkt • Inprogrammering av epidemiologiska och kliniska brytpunkter i automatiserade laboratoriesystem • Borde den epidemiologiska brytpunkten egentligen överensstämma med den kliniska brytpunkten?

17. EARSS data Data genererade i många olika länder med olika metodiker

18. EARSS data from Germany and Sweden Per cent resistance with the various R-breakpoints>0.125 mg/L = 8.3 % >1 mg/L = 4.3 %>2 mg/L = 3.9 %WT <0.064 mg/L = 12.7 %

19. Vilka konklusioner kan vi dra från skillnaden i R% med respektive kliniska och epidemiologiska brytpunkter? Skillnaden mellan resistens mätt med epidemiologisk och klinisk brytpunkt är uttalad, 12,7% vs 4,3% Kliniska brytpunkter underestimerar det ”biologisk problemet” och är därför inte lämpade för resistensövervakning, eller som EWS

20. Meropenem och P. aeruginosa(Giske et al 2005) Isolat i I-gruppen: uppreglering av resistensgener mot meropenem = genotypisk non-WT Normalized resistance Interpretation (NRI) (G. Kronvall) kan rekonstruera vildtyps- populationen och därmed generera en epidemiologisk brytpunkt Epidemiologisk brytpunkt

21. Tack till • Gunnar Kahlmeter, EUCAST och RAF • Derek Brown, EUCAST och BSAC