Введение в эволюционную и медицинскую геномику, часть II ФББ МГУ, весна 2008

1. Введение в эволюционную и медицинскую геномику, часть IIФББ МГУ, весна 2008 Лекция 2

2. Пример аллельного варианта в ApoE The apolipoprotein E (ApoE) is a plasma protein which,combined with fat, becomes a lipoprotein. The lipoprotein ApoE is responsible in part for removing cholesterol from the bloodstream. Variations in ApoE affect cholesterol metabolism, which in turn alter chances of having a heart attack or a stroke. Variations in ApoE are also associated with altered odds of having Alzheimer's and other diseases.

3. Пример аллельного варианта в ApoE 112 158 ApoE4 - - - - C - - - - - - - - - - - - - - C - - - - - - (Arg, Arg) ApoE3 - - - - T - - - - - - - - - - - - - - C - - - - - - (Cys, Arg) ApoE2 - - - - T - - - - - - - - - - - - - - T - - - - - - (Cys, Cys) Rs429358 Rs7412 ApoE2: associated with the type III hyperlipoproteinemia and with both increased and decreased risk for atherosclerosis (5-40%) ApoE3: the most common “standard” form overall (54-91%) ApoE4: has been implicated in atherosclerosis and Alzheimer's disease, impaired cognitive function, and reduced neurite outgrowth.Ancestral.

4. A haplotype map of the human genome

5. A haplotype map of the human genome

6. www.snpedia.com: effects of variations * New model for prostate cancer based on 5 SNPs * rs1815739 sprinters vs endurance athletes * rs4420638 and rs429358 can raise the risk of Alzheimer's disease by more than 10x * rs6152 can prevent baldness * rs9939609 triggers obesity * rs662799 prevents weight gain from high fat diets * rs7495174 green eye color and rs12913832 for blue eye color * rs7903146 in 3% of the population greatly increases the risk of type-2 diabetes * rs12255372 linked to type-2 diabetes and breast cancer * rs2395029 asymptomatic HIV viral load set point * rs324650 influences intelligence and alcohol dependence * rs1799971 makes alcohol cravings stronger

7. Классификация наследственных заболеваний • Моногенные заболевания с менделевским типом наследования (Аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные) • Моногенные заболевания, сцепленные с полом (мутантный ген на X- или Y-хромосомах) • Митохондриальные моногенные заболевания • Болезни геномного импринтинга • Болезни, вызванные экспансией тандемных повторов • Хромосомные синдромы • Сложные (мультифакториальные) заболевания

8. Аутосомно-доминантное наследование • (Синдром Марфана, хорея Гентингтона) • Заболевание проявляется у гетеро- и гомозигот по мутантному аллелю • Мутантный аллель передается детям с вероятностью 50% • Болезни характеризуются более мягкими проявлениями • Эффект мутации условно описывается как “gain-of-function” • Аутосомно-рецессивное наследование • (Альбинизм, муковисцидоз) • Заболевание проявляется только у гомозигот • Если оба родителя гетерозиготны, то они здоровы, а вероятность передачи заболевания ребенку -- 25% • Болезни характеризуются более тяжелыми проявлениями • Эффект мутации описывается как “loss-of-function”

9. Анализ родословных: обозначения

10. Анализ родословных: а.-р. тип

11. Анализ родословных: а.-д. тип

12. Анализ родословных: задача

13. Распространенность моногенных заболеваний* • На 1000 новорожденных: • Аутосомно-доминантные. . . . . . . . . . . . . 7.0 • Аутосомно-рецессивные . . . . . . . . . . . . . 2.5 • X-сцепленные. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0.4 • Все остальные. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .0.1 • Итого: 10 на 1000, т.е. ~1% • С учетом взрослых: 24 на 1000(2.4% населения) * «Генетика» (под ред. В.И.Иванова) // М.,Академкнига, 2005

14. Оценка числа известных моногенных заболеваний “Sequencing the human genome, however, has revealed redundant entries in lists of single-gene disorders, whose actual number may be as low as1,100”[1] «В настоящее время число известных нозологий наследственной природы у человека … составляет около 3,500 – 4,000» [2] (1) Human Genetics - Concepts and Applications // McGraw-Hill, 2003 (2) Геномика – медицине// М.,Академкнига, 2005

15. Откуда дровишки (сколько генов)? OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man): 19,284 disease entries with links from 11,645 UniProt entries (Feb. 2008) (только ~60% записей дают ссылку на посл-сти) UniProt (SwissProt): 12,944 disease-related a.a. changes in 3,587 proteins (*) HGMD (Human Gene Mutation Database), public version (2008): 57,047mutations in 2,183 genes (*) “HumVar set”, Capriottiet al., Bioinformatics(2006)

16. Тем не менее: Jimenez-Sanchez G, et al. “Human disease genes”Nature(2001) 409:853-5: “…nearly 1,000 documented disease genes” Antonarakis SE, McKusick VA. “OMIM passes the 1,000-disease-gene mark” Nat Genet(2000) 25:11

17. Эволюционные факторы и аллели моногенных заболеваний: • 1. Мутационный процесс • 2. Отбор • против гомозигот по мутантному аллелю в случае а.-р. типа наследования (фенилкетонурия) • против гетерозигот в случае а.-д. наследования (ахондроплазия) • в пользу гетерозигот в случае а.-р. наследования (серповидноклеточная анемия, фенилкетонурия (охратоксин)) • 3. Дрейф генов • инбридинг(Amish people) • «эффект основателя» (очаги локализации заболеваний)

18. Генетическая гетерогенность (различные мутации – одно заболевание) • Локусная • Аллельная • (Следствие – фенотипическое разнообразие) • Клинический полиморфизм (мутации в одном гене вызывают разные заболевания) • Различные мутации в гене андрогенового рецептора вызывают тестикулярную феминизацию (нарушения половой дифференцировки, повторы в первом экзоне) и спинально-бульбарную мышечную атрофию Кеннеди (поражение нейронов, замены в связывающих доменах) The androgen receptor (AR), also known as NR3C4 (nuclear receptor subfamily 3, group C, member 4), is a type of nuclear receptor which is activated by binding of either of the androgenic hormones testosterone or dihydrotestosterone.[1] The main function of the androgen receptor is as a DNA binding transcription factor which regulates gene expression.[2]

19. Муковисцидоз (cystic fibrosis, “65 roses”) • Средняя встречаемость: 1:6,000 новорожденных • Основной механизм: увеличение вязкости секрета бронхов, кишечника, поджелудочной железы, семенников, придаточных пазух носа. Развивается воспаление, отёк слизистой, дальнейшее увеличение вязкости секрета. Существуют легочная (15-20%), кишечная (10%), смешанная (75-80%) формы заболевания • Белок:CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), 1480 остатков, транспорт ионов хлора и натрия через клеточную мембрану. Два АТФ- связывающих домена, два ТМ-домена, регуляторный домен

20. Муковисцидоз (cystic fibrosis, “65 roses”) Частоты встречаемости мутаций в CFTR у белых американцев: Всего для CFTR известно ~1,400 различных мутаций, вызывающих муковисцидоз