Familial Hypercholesterolemia

2. Familial Hypercholesterolemia

3.   تاریخچه : دکتر مولر پزشک نروژی،اولین کسی بود که نشانه ی بالینی بالا بودن سطح کلسترول و وراثت اتوزوم غالب را در سال 1938 به هم مرتبط ساخت و در اوایل دهه 1970-1980 به علت ژنتیکی FH،توسط دکتر جوزف گلدستین و دکتر مایکل برون توصیف شد.در ابتدا آنها متوجه افزایش فعالیت HMGCoA ردوکتاز شدند،اما مطالعات نشان داد که این موضوع ،سطح بسیاز غیر معمول و بالای کلسترول را در بیماران FH توضیح نمی دهد.توجهشان به باند شدن LDLبه رسپتورش و اثرات اتصال خراب بر متابولیسم،جلب شد.ثابت شد که مکانیسم اصلی FH متعاقب موتاسیون های متعدد در پروتئین که مستقیما توسط توالی شناسایی شده است.سپس آنها به خاطر کشفشان در مورد LDLR و اثر شدید آن بر متابولیسم لیپوپروتئینها در سال 1985،برنده جایزه نوبل در پزشکی شد.

4. Familial hypercholesterolemiaکه اختصارا به آن FH گفته میشود اختلالی ژنتیکی است که  با سطح بالای کلسترول،مخصوصا سطح بالای LDL در خون و بیماری های قلبی عروقی مشخص می شود؛ بالا بودن سطح کلسترول در FH پاسخگویی کمتری نسبت به انواع راه های کنترل کلسترول در افرادی که مبتلا به FH نیستند،دارد(از جمله ی این راه ها،اصلاح رژیم غذایی یا قرص های استاتین است)چراکه اساس بیوشیمیایی بدن این افراد مقداری متفاوت می باشد(هرچند که درمانهایی مانند استفاده از دوز بالای استاتین می تواند موفقیت آمیز باشد.)خیلی از بیماران دارای موتاسیون در ژن LDLR که ژن کد کننده ی LDL Receptpr pr. می باشد که این پروتئین در حالت معمول باعث خروج و حذف LDL از جریان خون می شود.ویا اینکه در Apo B که بخشی از LDL است که به رسپتور آن متصل می شود،مشکل دارند.موتاسیون در سایر ژنها نادر است.    بیماران هتروزیگوت که یک نسخه معیوب از ژن LDLR دارند،ممکن است دچار بیماری های قلبی عروقی زود هنگام در سنین 30-40 سال شوند.بیماران هموزیگوت که دو نسخه ی معیوب از این ژن دارن،ممکن است در کودکی دچار بیماری های شدید قلبی عروقی شوند.

5. FH هتروزیگوت اختلال ژنتیکی شایعی است که با الگوی اتوزوم غالب به ارث می رسد و در یک نفر به ازای هر 500 نفر در اکثر کشور ها بروز می کند.اما FH هموزیگوت بسیار نادر بوده و میزان بروز آن یک در میلیون است. FH هتروزیگوت معمولا توسط موادی که سطح کلسترول را کاهش می دهند،مانند استاتسن ها درمان می شود و به بیماران جدید،مشاوره های ژنتیکی داده می شود.اما FH هموزیگوت معمولا به درمانهای دارویی پاسخ نداده و نیازمند درمانهای دیگری مانند LDLApheresis و پیوند کبد می باشد.

6. علائم بالینی: بطور معمول،سطح بالای کلسترول علامتی ایجاد نمی کند.کلسترول در نواحی مختلفی از بدن می تواند رسوب کند که از خارج بدن قابل روئیت باشند.بطور مثال تکه هایی زرد رنگ در اطراف پلک ها (XanthelasmaPalpebrarum) ،در حاشیه عنبیه (ArcusSenilisCorneae) و به شکل توده هایی در تاندون دست،آرنج،زانو،پاها و بویژه در تاندون آشیل (Tendon Xanthema).  

7. بیماری های قلبی-عروقی: رسوب سریع کلسترول در دیواره ی شریانها منجر به آترواسکلروز شده که علت اساسی بیماری های قلبی عروقی است.مشکل شایع در بیماران مبتلا به FH بروز اختلال در عروق کرونری در سنین بسیار پایین است که میتواند منجر به آنژین صدری(درد سینه) و حمله قلبی شود و بطور معمول کمتر شریانهای مغزی دچار حمله می شوند.که در این صورت منجر به حملات ایسکمیک گذرا(مانند ناتوانی و فلج نیمی از بدن یا ناتوانی در تکلم) و یا تکانهای گاه و بی گاه عصبی شود.انسداد شریانهای پاها اساسا در افراد مبتلا به  FH که سیگار می کشند، بروز می کند که می تواند باعث ایجاد درد در ماهیچه ی ساق پا به هنگام پیاده روی شود که با استراحت کردن،برطرف میشود.و یا باعث ایجاد مشکلاتی که در اثر کاهش خونرسانی به پاها ایجاد می شود،مانند قانقاریا گردد.خطر ابتلا به آترواسکلروز با افزایش سن،استعمال دخانیات،دیابت،فشار خون بالا و سابقه ی بیماری های قلبی عروقی خانوادگی بالا می رود.

8. تشخیص

9. الف)اندازه گیری لیپید ها: سطح کلسترول خون میتواند مشخصه ای به منظور غربالگری سلامت برای بیمه سلامت یا سلامت حرفه ای باشد.وقتی که تظاهرات بالینی خارجی مانند زانتلاسما،زانتوما و arcus مشخص شوند،نشانه های بیماری قلبی عروقی نیز بروز می کنن.یا وقتی که یک عضوی از خانواده مبتلا به FH شناخته می شود،مطابق طبقه بندی فردریکسون،هایپر لیپوپروتئینمی نوع 2 نیز معمولا یافت می شود.سطح بالای کلسترول خون شامل سطح بسیار بالای LDL،سطح نرمال HDL و سطح نرمال تریگلیسرید می باشد. • 75% از افراد سالم باید سطح پایین تری از LDL داشته باشند. • سطح کلسترول در بیماران مبتلا به FH که چاق هستند،می تواند به شدت بالا باشد .

10. ب)آنالیز موتاسیونها : بر مبنای میزان LDL بالا و معیارهای بالینی که در کشور های مختلف،متفاوت است،تست های ژنتیکی برای موتاسیون در رسپتور LDL و موتاسیون در Apo B ممکن است اجرا شود که با این کار 50-80 درصد موتاسیونها شناسایی می شوند.بیمارانی که موتاسیون ندارند،معمولا سطح تریگلیسرید بالاتری دارند و در واقع عامل دیگری برای سطح بالای کلسترولشان دارند،مانند Combined Hperlipidemia که بعلت یک سندرم متابولیک است.

11. ج)تشخیص های افتراقی : FH باید از بیماری های Fmilial Combined Hyperlipidemia و Polygenic Hypercholesterolemia متمایز گردد.سطح لیپید و حضور Xanthoma باعث تایید تشخیص می شوند.Sitosterolemia  و CerebrotendineousXanthoma  موقعیت های نادری هستند که با آترو اسکلروزیس و زانتوما بروز می کنند که موقعیت دومی ممکن است شامل وقایع مرتبط با نروگلیا ها،آب مروارید،اسهال و ناهنجاری های اسکلتی باشد.

12.   ژنتیک

13.    نقص های ژنتیکی در این بیماری معمولا موتاسیون LDLR،Apo B ،PCSK9 ،LDLRAP1 هستند.بیماری مرتبطی به نام Sitosterolemia که وجه تشابه زیادی با FH  از جمله انباشتگی کلسترول درون بافت ها دارد و در ارتباط با موتاسیون ABCG5 وABCG8 است.

14. رسپتور LDL: •  ژن رسپتور LDL بر روی بازوی کوتاه کرومزوم 19 واقع گردیده که شامل 18 اگزون می باشد و پروتئینی که این ژن کد می کند،839 آمینواسید دارد.FH هتروزیگوت تقریبا در 40% موارد باعث بوجود آمدن بیماری های قلبی عروقی تا قبل از سن 50 سال می شود.اما FH هموزیگوت باعث ایجاد آترواسکلروز شدید در کودکان شده که عوارض مربوط به خوددارد.سطح LDL پلاسما رابطه معکوسی با میزان فعالیت LDLR دارد.فعالیت LDLR در بیماران هموزیگون کمتر از 2% و در بیماران هتروزیگوت 2-25% است که به نوع موتاسیون بستگی دارد؛تا کنون بیش از 1000 نوع مختلف موتاسیون شناسایی شده است.

15. اینجا 5 نوع اصلی FH  که در ارتباط با موتاسیون LDLR است را می بینیم: • نوع I:LDLR اصلا سنتز نمی شود. • نوع II:LDLR به درستی از شبکه اندوپلاسمی به دستگاه گلژی به منظور بیان شدن در سطح سلول انتقال نمی یابد. • نوع III:LDLR در سطح سلول به درستی به LDL اتصال نمی یابد که به علت نقص در AboB100 یا LDLR است. • نوع IV:مجاورت LDLR با LDL به درستی در پوشش کلاترینی صورت نمی گیرد(به منظور اندوسیتوز به واسطه رسپتور) • نوع V:LDLR دوباره به سطح سلول بازگردانده نمی شود.

16. Apo B:    در فرم ApoB100،آپوپروتئین اصلی بوده یا اینکه بخش پروتئینی یک ذره لیپوپروتئین می باشد.ژن آن بر روی کرومزوم دوم واقع شده است(P24-P23) که طول آن 21.08-21.12 Mb می باشد.FH معمولا در ارتباط با موتاسیون R3500Q بوده که باعث قرار گرفتن آرژینین با گلوتامین در مکان 3500 می شود.موتاسیون روی بخشی از پروتئین که در حالت نرمال با گیرنده LDL باند می شود،قرار گرفته است و نتیجه موتاسیون کاهش میزان باند شدن می باشد.مانند LDLR،تعداد نسخه های غیر معمول،تعیین کننده شدت FH می باشد.

17. PCKS9: • اختلالات در ژن ARH،که همچنین به LDLRAP1 نیز شناخته می شود،برای اولین بار در خانواده ای در سال 1973 گزارش گردید.برخلاف سایر عوامل،دو نسخه از ژن معیوب برای بروز FH لازم دارد(اتوزوم مغلوب).موتاسیون در پروتئین باعث افزایش گرایش به ساخته شدن پروتئینی کوتاه تر می شود.عملکرد دقیق آن واضح نیسن اما به نظر می رسد که نقشی در ارتباط بین LDLR و Clathrin-Coated Pit ایفا می کند.بیمارانی با هایپرکلسترولمی اتوزوم مغلوب، بیماری شدیدتر از LDLR هتروزیگوت و شدت کمتری نسبت به LDLR هموزیگوت دارند.

18. پاتوفیزیولوژی

19. LDL معمولا به مدت 2.5 روز در بدن گردش می کند و متعاقبا به LDLRهای روی سلولهای کبدی باند می شود،اندوسیتوز کرده و سپس هضم می شوند.LDL حذف شده و سنتز کلسترول در کبد از مسیر HMG-CoA سرکوب می شود.در FH عملکرد LDLR کاهش یافته و یا کلا وجود ندارد و LDL به طور متوسط 4.5روز گردش می کند و نتیجه آن ،افزایش قابل توجه سطح LDL کلسترول در خون همراه با سطح نرمال سایر لیپوپروتئین ها است.در موتاسیون ApoB،باند شدن ذره LDL و گیرنده کاهش یافته و باعث افزایش سطح LDL کلسترول می شود.چگونگی تاثیر موتاسیون PCSK9 وarh در ایجاد اختلال در عملکرد LDLR شناخته نشده است.

20.   اگرچه آترواسکلروز به درجه خاصی در همه افراد رخ می دهد،بیماران مبتلا به FH ممکن است به خاطر سطح اضافی LDL،دچار آترواسکلروز سریع و شتاب دار شوند.درجه آترواسکلروز وابسته به تعداد LDLRهایی که هنوز کار می کنند و قابلیت های این رسپتور ها می باشد.در بسیاری از نمونه های FH هتروزیگوت،عملکرد رسپتور فقط کمی دچار اختلال شده و سطح LDL نسبتا پایین می ماند.اکرا در نوع هموزیگوت وخیم،گیرنده ها به هیچ وجه فعالیت ندارند. • برخی مطالعات بر گروه های مبتلا به FH نشان می دهد که عوامل خطر اضافی عموما وقتی که بیمار مبتلا به FH،دچار آترواسکلروز می شود،نقش ایفا می کنند.علاوه بر عوامل خطر کلاسیک نظیر سیگار کشیدن،فشار خون بالا و دیابت،مطالعات ژنتیکی نشان داده اند که اختلال در ژن پروترومبین (G20210A) ریسک بروز حوادث قلبی عروقی را در بیماران مبتلا به FH افزایش می دهد.در مطالعاتی به این موضوع پی برده اند که سطح بالای لیپوپروتئین A،ریسک فاکتور دیگری برای بیماری های ایسکمیک قلبی است.همچنین مشخص گردیده که ریسک نوع خاصی از ژنوتیپ ACE در این بیماران بالاتر است.

21. غربالگری :   اگرچه پیدا کردن مورد در بین اعضای خانواده بیماران مبتلا به FH،روشی مقرون به صرفه است،استراتژی های مختلفی نظیر غربالگری جهانی در سن 16 سالگی نیز پیشنهاد گردیده است.با این حال روش دوم ممکن است در کوتاه مدت کمتر مقرون به صرفه باشد.غربالگری در سن زیر 16 سال منجر به یافتن تعداد زیادی مورد غیر قابل قبول می شود.

22. Cure

23. -FH هتروزیگوت: FHمعمولا با استاتین ها درمان می گردد،استاتین ها با مهار مردن آنزیم HMG-CoAردوکتاز در کبد،عمل می کند.در مقابل،کبد LDLRبیشتری می سازد که LDL در گردش را از خون حذف می کند.استاتین ها بطور موثری سطح LDL و کلسترول را پایین می آورند.اگرچه برخی اوقات،درمانهای اضافی با سایر دارو ها ضروری است.مانند Bile AcideSequestrant (کلسترول آمین یا کلستیپول)،آماده سازی نیکوتین اسید یا فیبرات ها...کنترل ریسک فاکتور های دیگر نظیر بیماری های قلبی عروقی نیز ضروری است تا وقتی که خطر تا حدودی بالا مانده است،حتی وقتی سطح کلسترول کنترل شده باشد.دستورالعملهای حرفه ای پیشنهاد می کنند که تصمیم به درمان بیمار FH با استاتین نباید بر ابزار های معمولی پیشگیری از خطر بنا گردد.چراکه آنها احتمالا خطر بیماری های قلبی عروقی را دست کم می گیرند.افراد مبتلا به FH سطح بالایی از کلسترول را از زمان تولد دارند که احتمالا ریسک های مرتبط را افزایش می دهند.قبل از معرفی استاتین ها،کلوفیبرات ها(فیبراتی قدیمی که اغلب سنگ صفرا ایجاد می کرد)،پروبوکول(مخصوصا در زانتوما های بزرگ) و تیروکسین برای کاهش سطح LDLکلسترول استفاده شده است.

24.    بحث برانگیز تر،Ezetimibe است که جذب کلسترول را در روده مهار می کند.درحالی که  LDLکلسترول را کاهش می دهد ولی به نظر می رسد که شاخص آترواسکلروز که ضخیم شدگی اینتیما-مدیا است را بهبود می بخشد.این بدین معناست که  فایده ی کلی Ezetimibe بر FH ناشناخته است. مطالعه مداخله ای نیست که مستقیما فایده پایین آوردن کلسترول را در مرگ و میر بیماران FH نشان دهد.بلکه مدرک این فایده،مشتق شده از تعداد آزمایشات انجام شده در بیمارانی که هایپر کلسترولمی چندژنی دارند(که در آن وراثت نقش کمرنگی دارد).مطالعه مشاهده ای که در سال 1999 در یک دفتر ثبت اسناد بزرگ بریتانیایی صورت گرفت،نشان داد که مرگ و میر در بیماران FH در اوایل دهه 1990 زمانی که استاتین ها نعرفی شدند،شروع به بهبود کرده است.

25.    آخرین تحقیق منتشر شده در سال 2008 که بر بزرگترین گروه بیماران مبتلا به FHهتروزیگوت با بالغ بر 44000 فرد بالغ،انجام گردیده و پیشنهاد کرده که درمان افراد FH با استاتین ها منجر به کاهش 48 درصدی در مرگ به علت بیماری کرونری قلب گردیده  است.احتمال مرگ افراد FH به علت بیماری کرونری قلب از جمعیت عمومی کمتر نیست.اگرچه اگر بیمار قبلا دارای بیماری کرونری قلب بوده،این کاهش 25% بوده است.نتایج بر شناسایی زودهنگام FH و درمان آن با استاتین تاکید دارند.

26. -FH هموزیگوت :    درمان FH هموزیگوت سخت تر می باشد.فعالیت LDLR ها حداقل است.تنها دوز بالای استاتین ها،در ترکیب با سایر درمانها،نسبتا در بهبود سطح لیپید،موثر می باشد.اگر درمان در پایین آوردن سطح کلسترول موفقیت آمیز نبود،ممکن است از LDL Apheresis استفاده شود که LDH را از جریان خون طی فرآیندی مشابه دیالیز فیلتر می کند.در موارد بسیار شدید،ممکن است پیوند کبد در نظر گرفته شود که باعث فراهم شدن کبدی با فعالیت مناسب LDLR ها شده و منجر به بهبود سریع سطح کلسترول خون می گردد.ولی دارای  ریسک فاکتور های پیوند اعضا (نظیر پس زدن پیوند،عفونت و خطرات جانبی داروهایی که برای سرکوب پس زدن پیوند ضرری اند)است.سایر تکنیک های جراحی شامل PartiaIleal bypass است که در آن قسمتی از روده کوچک را برای کاهش جذب مواد غذایی و کلسترول بر می داریم و همچنین جراحی PortoCaval Shunt که در آن ورید پورت به وناکاوا متصل شده که اجازه عبور خون حاوی مواد غذایی که از روده می آید را از کبد می دهد.

27. Limitapide،مهار کننده Microsomal Triglyceride Transfer Pr. میباشد که در سال 2012 توسط USFDA به عنوان درمانی برای FH هموزیگوت تایید شد.در سال 2013،USFDA همچنین Mipomersen  را که مهار کننده ژن ApoB است را برای درمان FH هموزیگوت تایید کرد.گزینه ی دیگری که تحت بررسی است،تزریق ApoA1 نوترکیب انسانی ایت؛ژن درمانی نیز ممکن است در آینده جایگزین گردد. در کودکان: با توجه به اینکه FH از بدو تولد و تغییرات آترواسکلروزی نیز ممکن است خیلی زود شروع شود،برخی اوقات لازم است که نوجوانان و جوانان را با عواملی که در اصل برای بزرگسالان درست شده اند،درمان کرد.با توجه به نگرانی های ایمنی،بسیاری از پزشکان ترجیح می دهند که از Bile Acid Sequestrant و Fenofibrates که برای کودکان مجازند،استفاده کنند.با این وجود،استاتین ها ایمن و موثر به نظر می رند و ممکن است در کودکان با سن بالاتر همانند بزرگسالان استفاده گردند.

28. اپیدمیولوژی : در اغلب جمعیت هایی که تحت بررسی قرار گرفته بودند،FH هتروزیگوت تقریبا در یک نفر به ازای هر 500 نفر بروز می کند،اما نه تمام علائم آن.FH هموزیگوت تقریبا در یک نفر به ازای هر 1000000 نفر بروز میکند.موتاسیون های LDLR  در جمعیت های خاص شایع تر است.احتمالا به این دلیل پدیده ژنتیک به عنوان اثر بنیان گذار شناخته می شود.آنها توسط یک گروه کوچک از افراد تاسیس شدند که یک یا چند نفر از آنها ناقل موتاسیون بودند.آفریقایی ها،کانادایی های استرالیایی،مسیحیان لبنان و فنلاندی ها میزان بالایی از جهش خاصی را داشتند که FH را بسیار در این گروه ها رایج کرده است.موتاسیون های ApoB در اروپای مرکزی شایع ترند.

29. کسی که درباره ی همه چیز می اندیشد درباره ی هیچ چیز تصمیم نمی گیرد... تهیه کننده : عماد عرب پور استاد راهنما : دکتر دستجردی زمستان 92