Hormonháztartást megzavaró anyagok (EDC)

1. Hormonháztartást megzavaró anyagok (EDC) Barna S. M.Sc. diplomamunka BMGE Gyarmati D. M.Sc. diplomamunka BMGE C.G. Daughton:J. Am. Soc. Mass. Spectrom, 12 (2001) 1067 http://www.epa.gov/nerlesd1/chemistry/pharma/index.htm C.G. Daughton, T.A. Ternes, Environmental Health Perspectives 107 (1999) 907. R. Carlson, Silent Spring (1962) Houghton Mifflin Company. T. Colborn et al., Our stolen future, Pinquin books, (1996).

2. Definició A hormonháztartás megzavaró anyagoknak (endocrine disrupting chemical, EDC) azokat az anyagokat nevezzük, amelyek megzavarják a szabályzásban és a növekedésben szerepet játszó természetes hormonok termelését, kibocsátását, transzportját, kötödését, reakcióját, vagy kiürülését.

3. Hormonok termelő szervek az emberben C.G. Daughton, http://epa.gov/endocrine

4. Főbb hormontermelő mirigyek és irányításuk

5. Hormontengelyek Idegi és kémiai parancsok rendszere.

6. A hormonok hatása sejtszíntől teljes szintig érvényesül A hatás lehet többgenerációs, teljes populációra kiható is.

7. EDC anyagok • Hormon készítmények (fogamzásgátló és posztmenneopuzás tabletták, pajzsmirigy és egyéb gyógyszerek) • Iparban és fogyasztásban használt anyagok (pl. detergensek, ftalátok, élelmiszeripari adalékok, PCB) • Gyógyszerek, növényvédő szerek (pl. verapamil, naproxén, lindán, DDT, atrazin) • Ipari és fogyasztási melléktermékek (PAH, dioxin) • Természetes hormonok (pl. fitoösztrogének) • Természetes hormonhatású anyagok (3-omega-zsírsavak) A csoportok közt átfedés Egy részük ismert (DDT, atrazin, alkilfenol-etoxilátok), de még 87000 potenciális jelölt.

8. Ösztrogén hatású EDC-k

9. Tiroid (pajzsmirigy) hatású EDC-k

10. EDC-k káros hatásai • Nemi funkciók megzavarása, megszüntetése (hemafroditizmus) • Eltolódott fiú-lány születési arány • Rák és torzult szülés indukció több generáción keresztül • Immunrendszer károsodás • Rezisztencia kialakulása • Fajok eltűnése Nem várt hatások kialakulása nem célzott fajokon

11. Hermafroditizmus nőstény tengeri csigán TBT hatására

12. EDC rámkinukáló hatása a RNS-re

15. EDC anyagok megjelenése környezetben • Ipari, háztartási szennyezések • Mérsékelt lebomlás a természetben • Elégtelen szennyvíztisztítás • Elégtelen ivóvíztisztítás • Anyagok párolgása • Feldúsulás (biomagnifikáció, bioakummláció, perzisztencia)

16. EDC-k útja C.G. Daughton, http://epa.gov/endocrine

17. EDC felismerésének nehézségei • Egyesek csak bizonyos fajokra hatnak • Gyakran csak bizonyos életkorokban veszélyesek (embrió, újszülött, pubertás és terhesség) • Több generáción keresztül jelentkezik a hatás • Számos közülük perzisztens, biomagnifikációra és bioakkumlációra hajlamos

18. Biomagnifikáció folyamata

19. DDT koncentrációk (µg/g zsír) Balti tengeri állatokban

20. Anyatej PCB és DDT tartalmának csökkené-se az anyagok betiltása után Svédországban

21. EDC-k megjelenése a természetben

22. Napi károsanyag felvétel élelmiszerrel Svédországban

23. BADGE veszélye Polimerizációs melléktermék Erős ösztrogén hatás 1996, incidental finding: up to about 50 ppm Bisphenol A diglycidyl ether (BADGE) in oily food • Epoxy compounds considered as carcinogens unless demonstrated otherwise • Specific Migration Limit (SML) of “non-detectable at detection limit of 20 ppb” • Alarm! 50 ppm of potential carcinogen?! 1000MW alatt az anyagok átdiffundálnak a műanyag filmen

24. DDT perzisztenciája

25. A hatás gyakran nem lineáris függvénye a dózisnak hormonok és EDC-k esetén

26. EDC tesztek Több fajon, több életciklusban, több generáción keresztül végzett akut és krónikus toxikológiai vizsgálatok szükségesek Javasolt EDC teszt első lépcsője preparált szerveken • Ösztrogén receptor kötő/riporter gén esszé • Androgén receptor kötő/riporter gén esszé • Szteroid szintézis esszé here homogenátumon

27. Javasolt EDC teszt első lépcsője élő állatokon • 3 napos rágcsálón uterotrof esszé (endocrine teszt a méhben), ami kimutatja a méhen belül fellépő rendellenességeket • 20 napos rágcsáló, serdülőkori nőstény és hím esszé (ösztrogén vagy androgén és tiroid aktivitás mérése), ami kimutatja a kényes serdülőkorban az abnormális és csökkent funkciókat • 7 napos rágcsáló, Hershberger esszé, ami kimutatja az androgén aktivitást • Béka átváltozási esszé, ami kimutatja a tiroid rendszer zavarait • Hal nemi szerv elváltozási esszé, ami kimutatja a nemi hormonok zavarát.

28. Javasolt EDC teszt második lépcsője • két generációs emlős szaporodási teszt • madár szaporodási teszt • hal életciklus teszt • két generációs mysid (rák, gerinctelen) életciklus hüllő fejlődési és szaporodási teszt EPA által kidolgozott rendszer

29. Béka átváltozási teszt pajzsmirigy funkcióra

30. EDC-k analitikai meghatározása

31. Gélszűrés és az immunreakció kombinált mód-szere a vitellogenin aktivitás megállapításához

32. Detergensek eloszlása a természetben

33. Megkövetelt vizsgálatok at alkilfenolokat mérik

34. A kidolgozott analízis Vízminta pH=2 (HCl:víz, 1:1) + ST Extrakció(hexán) SPE (szilika) Származékképzés (AA/TEA) Extrakció (hexán, MTBE) + IST Mérés (GC, GC/MS)

35. Standardok teljes ionáram kromatogramja és fragmensei (GC/MS, 1µg/ml) Származékképzés nélkül Származékképzéssel (Ac)

36. Ivóvíz alkilfenol tartalma • GC/MS • SIR:135

37. GC/MS SIR 135 Duna víz alkilfenol tartalma

38. GC/MS SIR:135 Tisztított szennyvíz alkilfenol tartalma

39. GC/MS SIR:135 Nyersszennyvíz alkyilfenol tartalma származékképzés nélkül

40. Különböző vizekben meghatározott alkilfenol szennyezések

41. Gyógyszerek a természetben Veszélyek • Állandó utánpótlás (pszeudó perzisztencia) • Rezisztencia kialakulása • Érzékenyeknél allergia • Nem vizsgált, hosszú távú, több generációs hatás • Nem vizsgált fajokra gyakorolt hatás nem ismert • Nem várt szinergetikus (egymást erősítő kombinációk) hatások

42. Megfigyelt gyógyszerhatások a természetben • Antidepresszánsok → lecsökkent szaporodás • Fogamzásgátlók → hermafroditizmus • Antibiotikumok → baktérium perzisztencia • Verapamil → nem várt túlérzékenység • Antibiotikumok → allergiás tünetek

43. Több 100 000 tonna gyógyszert anyagot gyártanak évente (38 000 t Németország) 60 g/ fő 6000-7000 t/év anyag potenciálisan környezet szennyező Németországban 412 t antibiotikum fogyasztás évente→ 305 t eléri a szennyvíztisztítót (92 t korházból) Szinergizmus : antineoplastikusok - antibiotikumok toxaphene- endosufan verapamil -fogamzásgátló Gyógyszertermelési adatok

44. Angliai gyógyszerfogyasztás 2000-ben

45. Magyarországon eladott gyógyszerhatóanyagok (1998)

46. Gyógyszerek háztartási szerek kijutása a természetbe

47. Gyógyszerek kijutása a természetbe

48. Metabolizmus során a gyógyszerek polárosabbak lesznek. Ezek a folyamatok főleg a májban zajlanak (pl. P-450) Metabolizmus I fázis: oxidáció redukció hidrolízis. Ekkor a molekuls szerkezete változik. Metabolizmus II fázis: addició (pl. glukoronid, szulfát, addukt) Gyógyszerek metabolizmusa

49. Metabolizmus II termékek

50. Hirtelen eső lerontja a szennyvíztisztító hatásfokát Télen általában kisebb a tisztítás hatásfoka, mert kisebb a fotóvíz hígító hatása és öntisztulása is mérsékelt.