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免疫缺陷病 ( immunodeficiency disease )

免疫缺陷病 ( immunodeficiency disease ). 上海交通大学医学院附属新华医院 儿内科 陈嫕. 小儿免疫系统发育. 单核/巨噬细胞 中性粒细胞 T 淋巴细胞及细胞因子 B 淋巴细胞及 Ig 补体和其他免疫分子. 新生儿出生时 T 淋巴细胞. T 细胞总数少 CD4+T 细胞相对较多， CD4/CD8 比例高达 3~4 Th2 细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病 CD45RA+T 细胞比例较大， CD45RO+T 细胞比例较少 细胞因子产生不足： IFN- γ 和 IL-4 等. 新生儿出生后 IgG 的变化. 可达正常成人水平

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免疫缺陷病 ( immunodeficiency disease )

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Presentation Transcript

  1. 免疫缺陷病(immunodeficiency disease) 上海交通大学医学院附属新华医院 儿内科 陈嫕

  2. 小儿免疫系统发育 • 单核/巨噬细胞 • 中性粒细胞 • T淋巴细胞及细胞因子 • B淋巴细胞及Ig • 补体和其他免疫分子

  3. 新生儿出生时T淋巴细胞 • T细胞总数少 • CD4+T细胞相对较多，CD4/CD8比例高达3~4 • Th2细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病 • CD45RA+T细胞比例较大，CD45RO+T细胞比例较少 • 细胞因子产生不足：IFN-γ和IL-4等

  4. 新生儿出生后IgG的变化 • 可达正常成人水平 • 但自身合成的数量很低，主要是来自母体 • 母体IgG出生后逐渐被分解代谢 • 6个月时母体来源IgG全部消失，因此3~6月龄婴儿血清IgG水平降到最低点 • 1岁时IgG达到成人的60%，6岁时才能达到成人100%的水平

  5. IgG分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四个亚类 • 自身合成IgG各亚类的发育过程不全相同，达成人水平的年龄为：IgG1为5岁；IgG3在10岁左右；IgG2和IgG4约为14岁

  6. 新生儿出生后IgM的变化 • 母体的IgM不能通过胎盘，出生时胎儿自身合成的血清IgM含量小于200-300mg/L • 正常新生儿出生4-7天以后IgM迅速上升，可能与肠道细菌抗原刺激导致的IgM免疫应答有关 • 如果增高，提示新生儿在宫内受到了“非己”抗原的刺激，可能存在着宫内感染

  7. 新生儿出生后IgA的变化 • 不能通过胎盘，1岁时20%，12岁时达成人水平 • 脐带血IgA很少超过50mg/L，若增高同样提示宫内感染的可能 • 生后2-3周的婴儿可在眼泪和唾液中检测到IgA • IgA的生物学作用主要是局部粘膜的免疫保护

  8. 健康儿童血清免疫球蛋白含量（g/L） 小儿内科学，1995:413

  9. 免疫缺陷病=抵抗力低下？

  10. 免疫缺陷病定义（immunodeficiency，ID） • 是指免疫活性细胞（如淋巴细胞、吞噬细胞）及免疫活性分子（免疫球蛋白、白细胞介素、补体和细胞膜表面分子）发生缺陷引起的某种免疫反应缺失或降低，导致机体防御能力普遍或部分下降的一组临床综合症。

  11. 免疫缺陷病分类 • 原发性：相关基因突变或缺失 • 继发性：生后环境因素影响

  12. 原发性免疫缺陷病分类（七大类） • 以抗体缺陷为主的体液免疫缺陷（50%） • 联合免疫缺陷（20%） • 吞噬细胞数量和功能缺陷（18%） • 以T淋巴细胞缺陷为主的细胞免疫缺陷（10%） • 补体缺陷（2%） • 免疫缺陷伴其它重要特征 • 免疫缺陷伴随或继发于其它先天性或遗传性疾病

  13. 发病率 • 以活产婴计算：1/10000 （1981年日本和1983年澳洲的报道） • 香港报道：1/8000 • 目前我国大陆尚无统计学报道 • 按1/10000的发病率，我国每年新出生的2500万新生儿中应有2500个，累计病例至少3~8万 • 我院30年来（1980年）共发现150多例

  14. 原发性免疫缺陷病=反复感染？

  15. 临床表现（三大症状） • 反复感染 • 自身免疫性疾病 • 肿瘤

  16. 感染 • 严重感染 • 不易治疗好的感染 • 反复感染 • 条件性致病菌感染

  17. 免疫缺陷病患儿发生自身免疫疾病的机会比正常人群高（0.01%~14%）免疫缺陷病患儿发生自身免疫疾病的机会比正常人群高（0.01%~14%） 自身免疫性疾病 与自身免疫相关的免疫缺陷病 X性联无丙种球蛋白血症 选择性IgA缺乏症 普通变异型免疫缺陷病 胸腺发育不全 高IgM血症 慢性肉芽肿病 补体缺陷 湿疹-血小板减少伴免疫缺陷 易伴发的自身免疫性疾病 关节炎 SLE，关节炎 血细胞减少症 ITP 中性粒细胞减少 克隆氏病 SLE 溶血性贫血

  18. 免疫缺陷病患儿发生肿瘤的机会比正常人群高100-300 倍 肿瘤

  19. 原发性免疫缺陷病预警症状 病史 • 一年中有8次以上中耳炎 • 一年中有2次以上严重鼻窦炎 • 一年中有2次以上肺炎 • 在非常见部位发生深部感染2次以上 • 反复发生深部皮肤或脏器感染 • 需要应用静注抗生素才能清除感染 • 非常见或条件性致病菌感染 • 家庭有PID病史者

  20. 体征 • 生长发育缓慢或仃滞 • 1岁以后缺乏淋巴结或扁桃体 • 皮肤病变：毛细血管扩张，出血点，皮肤霉菌 红斑性狼瘡样皮疹等 • 共济失调(A-T) • 一岁以后出现的顽固性鹅口疮 • 慢性口腔溃疡 具有以上两个或两个以上的征象，就需要提高警惕。

  21. 实验室检查 初筛试验 进一步检查 特殊或研究性实验

  22. 初筛试验 • 血清免疫球蛋白 IgG，IgM，IgA （B细胞功能） • 外周血淋巴细胞计数及形态 • 胸腺：X 线检查 • 白细胞计数或四唑氮兰试验（ NBT试验） • 补体

  23. 进一步检查 • CD3、CD4、CD8 （T细胞亚群） • CD19（ B细胞数量） • CD56/16（ NK 细胞） • IgG亚类（1~4）

  24. 特殊/研究性实验 细胞因子： IL-2，IL2R，IFN，IFNR 基因检测：BTK ，CD40L，WASP

  25. 思考题 • 免疫缺陷病的诊断有哪些方法？

  26. 几种常见的原发性免疫缺陷病 • X连锁无丙种球蛋白血症 • 选择性IgA缺陷 • 胸腺发育不全 • 联合免疫缺陷病

  27. Ｘ连锁无丙种球蛋白血症 • （X-linked agammaglobulinaemia，XLA ） • 又称Bruton病（1952年发现） • 1993年发现本病与编码前B细胞胞浆内酪氨酸激酶（pre B-cell cytoplasmic tyrosine kinase，btk）基因突变有关 • 突变可致B细胞发育的信号传导受到障碍，使B细胞分化受阻，导致成熟B淋巴细胞大量减少 • 突变的形式多样，目前文献报道有180种以上　

  28. 临床特点 • 男性 • 4 ~ 6月龄以后起病 • 反复化脓性细菌性感染 • 多为呼吸道感染，也有全身感染

  29. 免疫学特征 • 几乎没有生成抗体的能力，各类免疫球蛋白浓度低下 • IgG < 2g/L ( <200mg/dl ) • IgA <0.02g/L ( <2mg/dl ) • IgM <0.1g/L ( <10mg/dl ) • 循环B细胞显著，通常占总淋巴细胞0.5%以下 • T淋巴细胞细胞的数量和功能均无损 • btk基因缺损，基因定位于X染色体长臂Xq21.3-22位置

  30. T细胞亚群变化

  31. B细胞和NK细胞变化

  32. Btk基因突变 62145-62155 cDNA mutation: 989_999delTGACTCGGAGTinsGGTGGTATTCCAAA Codon change: MTRS286_289RWYSK Mother status: carrier Exon10F 62155-62145 Exon10R

  33. 与婴儿暂时性低丙种球蛋白血症鉴别 婴儿暂时性低丙球血症 1~2岁 正常 低 正常 未明 存在 不 特征 年龄 IgM IgG IgA 分子缺陷 B细胞 IgG替代? XLA 先天（＞6mo） 低 缺如/低 缺如/低 B细胞酪氨酸激酶 缺如/低 是

  34. 常见变异型免疫缺陷病 （Common Variable Immunodeficiency，CVID） • 是一组病因不明的、主要影响抗体合成的PID • 是一种迟发性免疫缺陷病 • CVID免疫学特征 • 抗体形成缺损 IgG <2.5g/L ( <250mg/dl ) • IgA 大多数病人也降低 • IgM 大多数病人也降低 • 循环B细胞  • 细胞免疫：正常或缺乏辅助功能

  35. 临床特点 • 起病于任何年龄的反复感染（以细菌感染为主），男女都可发病 • 高发胃肠道疾病，常见慢性兰氏贾弟鞭毛虫病 • 淋巴网状系统及胃肠道恶性肿瘤增多 • 自身免疫性疾病增多 （溶血性贫血、恶性贫血、血小板减少病等） • 淋巴增殖病，脾肿大，广泛性淋巴结病 （淋巴组织增生）

  36. 与CVID鉴别 特征 年龄 性别 IgM IgG IgA 分子缺陷 T细胞 CVID 任何年龄 男、女 低 低 低 未明 正常或缺乏辅助功能 XLA 先天（＞6mo） 男 低 缺如/低 缺如/低 B细胞酪氨酸激酶 正常

  37. 几种常见的原发性免疫缺陷病 • X连锁无丙种球蛋白血症 • 选择性IgA缺陷 • 胸腺发育不全 • 联合免疫缺陷病

  38. 发病率：白种人1/500~1500，日本人1/18500，中国人1/5000~10000发病率：白种人1/500~1500，日本人1/18500，中国人1/5000~10000 • Th2细胞对B细胞合成IgA调控失调有关 • 男女均可发病，家族中可数人发病 • 轻症无症状 • 婴儿期发生反复感染（呼吸道、肠道和泌尿道） • 可伴发自身免疫性疾病、哮喘和肠道吸收不良

  39. 血清IgA低于0.05g/L，IgM、IgG正常或升高 • 分泌型IgA明显减少 • 部分病例血清IgA可逐渐升至正常水平 • 应避免使用IVIG，易产生抗IgA抗体而发生过敏反应

  40. 几种常见的原发性免疫缺陷病 • X连锁无丙种球蛋白血症 • 选择性IgA缺陷 • 胸腺发育不全 • 联合免疫缺陷病（SCID）

  41. 胸腺发育不全又称DiGeorge 综合征 （1964年） • 目前已知80%~90%的Digeorge综合征存在着染色体22q11的微基因缺失 • 染色体22q11的微基因缺失可包括一组疾病，目前称之为CATCH22综合征

  42. CATCH 22（取共同的病损首位字母） Cardiac defects Abnormal facies Thymus hypoplasia Cleft palate Hypocalcemia 心脏缺陷 面容异常 胸腺发育不良 腭裂 低血钙

  43. 主要表现（四大临床症状） Ⅰ-Ⅱ咽弓发育不良 胸腺发育不全 甲状旁腺发育不全 Ⅲ-Ⅳ咽弓发育不良 心血管异常 面颅发育异常 T细胞减少 低钙血症 反复感染（病毒 感染） 法乐四联征和大血管异常（如主动脉弓中断等） 腭裂、人中短和低位耳等 手足搐搦

  44. DiGeorge综合症 男孩 14个月 支气管肺炎 先心病 免疫功能低下 低钙血症 左侧面瘫

  45. 实验室检查 • 外周血淋巴细胞计数减少（即<1000个/mm2） • CD3+T淋巴细胞减少明显 • 血清免疫球蛋白正常或减少，而IgE升高 • 血钙降低，血磷升高，甲状旁腺素也降低 • 胸部X线片检查胸腺影缺如

  46. 正常胸腺 6个月以内的婴儿看到胸腺阴影，一般在10g以上 看不到阴影，多在4g以内预示胸腺发育不良

  47. DiGeorge综合症 胸腺缺如的胸片

  48. 几种常见的原发性免疫缺陷病 • X连锁无丙种球蛋白血症 • 选择性IgA缺陷 • 胸腺发育不全 • 联合免疫缺陷病

  49. 严重联合免疫缺陷 （Severe combined immunodeficiency，SCID） • 是一组疾病，常染色体隐性遗传的SCID男女均可发病，而X性连锁遗传的SCID仅见于男性 • 临床表现早期、反复、严重霉菌，细菌和病毒感染 • 最常见的症状表现为难治性腹泻、肺炎和持续性霉菌感染（特别是鹅口疮） • 有时新生儿期麻疹样皮疹可能是SCID的唯一症状，其原因可能与轻微移植物抗宿主反应（GVHR） • 多在1岁内死于严重感染

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