« Unité des fondements de la médecine »

1. « Unité des fondements de la médecine» Tolérance et régulation immunitaire Dr John Basso Dept. de Biologie Université d’Ottawa Bioscience 102 Tel.:562-5800 poste 6358 Courriel: jbasso@science.uottawa.ca

2. Objectifs • Définir la tolérance centrale et décrire le processus de sélection thymique des lymphocytes T. • Définir la tolérance périphérique. • Décrire ce qu’est l’anergie et le rôle 190 de l’antigène CTLA-4. • Décrire le développement et la fonction des lymphocytes T régulateurs. • Décrire le rôle des cytokines dans la régulation des réactions immunitaires. 2

3. Immunorégulation • Un équilibre entre l’activation et la suppression des cellules effectrices afin de maximiser l’efficacité de la réponse sans endommager l’hôte Activation (Immunité) Suppression (Tolérance) Immunodéficience Auto-immunité 3

4. La Tolérance • Définition: • Réponse immune spécifique qui se traduit par une absence de réactivité suite à l’exposition de lymphocytes à un antigène • Tolérogène vs immunogène • Pourquoi: • Tolérance du soi • Tous les individus devraient être tolérants à leurs propres antigènes • Intolérance = auto-immunité 4

5. Les Antigènes • Immunogène: • Antigène qui induit l’activation des lymphocytes • Tolérogène: • Antigène qui induit la tolérance des lymphocytes • Élimination – apoptose • Suppression – anergie • Ignorance – non réactive 5

6. Immunogène vs Tolérogène 6

7. Types de Tolérances • Tolérance centrale • Élimination des lymphocytes qui réagissent avec des Ag du soi dans les organes lymphatiques primaires • Thymus = cellules T • Moelle osseuse = cellules B • Tolérance en périphérie • Élimination ou rendre anergique les lymphocytes qui réagissent avec des Ag du soi dans les organes lymphatiques secondaires 7

8. Sélection Thymique des lymphocytes T • Éducation des lymphocytes T pour reconnaitre le CMH dans le thymus • Génération d’un répertoire de spécificités aléatoire de RCT • Les spécificités des RCT peuvent donc être : • Inutile • Qui ne reconnaît pas le CMH (Haplotype) • Dangereux • Qui reconnaissent des autoantigènes • Utile • Qui reconnaît l’haplotype, mais pas les autoantigènes 8 [Unit name – Lecture title – Prof name]

9. Sélection Thymique des lymphocytes T (Suite) • Buts : • Retenir les spécificités qui sont utiles • Sélection positive • Assure la survie des thymocytes avec des TCR qui reconnaissent des CMH du soi, mais pas les autoantigènes • Éliminer les spécificités qui sont inutiles ou dangereuses • Sélection négative • Cause la mort des thymocytes qui ne reconnaissent pas le CMH du soiou qui reconnaissent des autoantigènes 9 [Unit name – Lecture title – Prof name]

10. Sélection Positive • Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui reconnaissent le CMH II reçoivent un signal → CD8 off/CD4 on • Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui reconnaissent le CMH I reçoivent un signal → CD8 on/CD4 off • Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui ne reconnaissent pas le CMH I ou II reçoivent un signal → apoptose 10 [Unit name – Lecture title – Prof name]

11. Sélection Négative par Autoantigènes Lymphocyte T TCR B Lymphocyte T TCR A CPA + Autoantigène Survie Apoptose 11

12. Tolérance Centrale des Lymphocytes T Région sous-capsulaire Thymocytes immatures CD3-4-8- Sélection positive par cellules dendritiques du cortex Cortex Thymocytes immatures CD3+4+8- et CD3+4-8+ Sélection négative par cellules dendritiques medullaire Jonction cortico-médullaire Thymocytes matures CD3+4+8- et CD3+4+8- Zone médullaire 12

13. Tolérance Périphérique des Cellules T • Pourquoi est-ce nécessaire? • Tous les autoantigènes ne sont pas exprimés dans le thymus • Prévenir une réponse exagérée • Contrôle de l’intensité de la réponse • Minimiser les dommages à l’hôte 13

14. Activation vs Tolérance CPA CPA CMH CMH B7 COSTIMULATION CD4 ou CD8 CD4 ou CD8 RCT RCT CD28 CD28 Lymphocyte T Lymphocyte T Signaux 1 + 2 = Activation Signal 1 seulement = Anergie 2 1 X 1 14

15. Signal de Co-Stimulation – B7 • N’est pas normalement exprimé • Expression induite par la réponse inflammatoire • Plusieurs composantes bactériennes • Activation des CPA • Induis l’expression de IL-2 15

16. Lymphocyte T Lymphocyte T activé - - - - - 2 2 Signal 1 + CD28 bas CD28 élevé CTLA-4 élevé B7 B7 Suppression des Lymphocytes T Activés CTLA-4 faible Liaison de CD28 par B7 L’absence du signal 2 abolit la réponse du lymphocyte T Co-stimulation induit CTLA-4 16

17. Rejet de tumeur Immunitémicrobienne Autoimmunité Rejet de transplantation Allergie Treg Teff Tolérance du soi Tolérance de transplantation Progression de tumeur Persistancemicrobienne Treg Teff Tolérance de soi Immunocompétence Teff Treg Les Lymphocytes T Régulateurs (Treg) • Les Tregsontcruciaux pour induire et maintenir la tolérancepériphérique aux autoantigènes • Ilspeuventaussisupprimer la réponse immune aux • Antigènestumoraux • Alloantigènes • Allergènes • Antigènesmicrobiens

18. Types de Treg • Treg naturelles – nTreg (CD4+ CD25+) • Treg périphériques – aTreg (CD4+ CD25+) • Treg qui sécretent IL-10 – Tr1 • Treg qui sécretent TGF-β – Th3 [Unit name – Lecture title – Prof name]

19. Les nTreg et aTreg • Se développedans le thymus suite à l’exposition à des autoantigènesprésentés par le CMH • Attenue la réponseinflammatoireinduite par les macrophages et cellules TH par un contact direct • Un sous-groupe des nTreg survient en périphérie suite à l’exposition de cellules T naïves aux Ag • aTreg 19 [Unit name – Lecture title – Prof name]

20. Les Tr1 et Th3 • Cellules CD25- induites en périphérie par l’exposition de cellules T naïves à des Ag en présence de IL-10 • Peuventêtre CD4 ou CD8 • Surtout associée aux muqueuses • Suppression de la réponseimmunitaire par la production de cytokines • Aucun contact n’est requis 20 [Unit name – Lecture title – Prof name]

21. Les Cytokines • Protéinessolubles de faiblepoidsmoléculaireproduites en réponse aux Ag • Agissent par l’entremise de récepteurscellulaires pour contrôler le type et l’amplitude des réponses immunes et inflammatoires • Causentl’activation des macrophages et contrôlent la croissance et la différentiation des cellules T et B 21

22. Propriétés des Cytokines • Leurssécrétionssonttransitoires • Puissantes en faiblesquantités • Une cytokine peutagirsurplusieurs types de cellules (pléiotropique) • Plusieurs cytokines peuventavoir le mêmeeffetfonctionnel (redondant) • Les cytokines influencent la synthèse et l’action des autres cytokines 22

23. Propriétés des Cytokines (Suite) • L’action des cytokines peutêtre locale ousystémique • Autocrin • Agitsur la cellule même qui la produite • Paracrin • Agitsuruneautre cellule à proximité • Endocrin • De grandes quantités sont relâchées dans la circulation et agissent à de grandes distances 23

24. Classes Fonctionnelles des Cytokines • Médiateurs et régulateurs de la réponseinnée • Produites par les macrophages activés et les cellules NK en réponse aux infections microbiennes • Agissentprincipalementsur les cellules endothéliales et les leucocytes pour induire la réponseinflammatoire • Médiateurs et régulateurs de la réponseacquise • Produitesprincipalement par les lymphocytes T en réponse à la reconnaissance spécifiqued’Ag • Incluent IL-2, IL-4, IL-5,, IL-13, IFN, TGF-β et TNF- β • Stimulateursd’hématopoïèse • Stimulent la croissance et la différentiation des leucocytes

25. Signal1 Th CPA Signal 2 Signal 3 Signal de polarisation de Th Interprétation des signaux du pathogèneinduit la CPA à produire des signaux qui dirigent le développement du lymphocyte Th approprié Rôle des Cytokines dans la Régulation 25

26. Lymphocytes CD4+ Th1 et Th2 • TH1 • IL-12 induit leurs différentiation • Cytokines produites: • Interféron - • Interleukin-2 • Induite par pathogènes intracellulaires • Cause l’activation des macrophages • TH2 • IL-4 induit leurs différentiation • Cytokine Produites: • Interleukin-4 • Interleukin-5 • Interleukin-13 • Induite par pathogènes extracellulaire • Cause l’activation des cellules B 26

27. CPA Polarisation des Lymphocytes T CD4+ IL-4 IL-12 + + TH1 TH2 T T Naïve CD4 IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 IFN- IL-2 TNF Boucles rétroactives 27