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301 医院 老年心血管病研究所 卢才义 2009-12-12

ACS 抗凝治疗最新进展. 301 医院 老年心血管病研究所 卢才义 2009-12-12. ACS －患者的灾难，医生的挑战. 30%. 33. 30. 27. 卧床休息. 24. ASSEN － 4 直接 PCI. 21. APEX-MI 直接 PCI. 15%. 18. 死亡率 （ % ）. 13%. 15. 除颤 血流动力学监测  -blocker. ?. GISSI-1 溶拴 n=5852. 12. 9. 6. 3.8%. 3.9%. 1.2%. 3. n=838. n=2885. 0. 2006 年.

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301 医院 老年心血管病研究所 卢才义 2009-12-12

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  1. ACS抗凝治疗最新进展 301医院 老年心血管病研究所 卢才义 2009-12-12

  2. ACS－患者的灾难，医生的挑战 30% 33 30 27 卧床休息 24 ASSEN－4直接PCI 21 APEX-MI直接 PCI 15% 18 死亡率 （%） 13% 15 除颤 血流动力学监测 -blocker ? GISSI-1溶拴 n=5852 12 9 6 3.8% 3.9% 1.2% 3 n=838 n=2885 0 2006年 CCU 前时代 CCU时代 1986年 2026年 未来20年 再灌注时代 20年

  3. 目前治疗ACS的主要手段 • Anti-ischaemic agents - nitrates - Beta –blockers - CCB • Anti-platelet agents – ASA – Clopidogrel – IIb/IIIa Inhibitors • Anti–coagulants – UFH – LMWHs – Fondaparinux – Bivalirudin • reperfusion strategy –Fibrinolytic –Revascularisation

  4. 抗凝作为ACS治疗的基础已成共识 PCI 指南 2003 ESC 2004 ACC/AHA ACC/AHA 指南 2002 UA/NSTEMI 2004 STEMI ESC 指南 2002 NSTE-ACS ACCP VII 指南 2004 • 抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用 • 有助于促进和维持冠脉再灌注 • 限制 MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能 • 加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效

  5. 国外最新指南 • 2007年6月《Eur Heart J》发表 “ ESC 关于NSTE-ACS 的处理指南” • 2007年8月《Circulation》刊登 “ ACC /AHA 关于 UA/NSTEMI的处理指南” • 2007年12月 AHA/ACC 在线发布 “ STEMI的处理指南更新 ” 和 “ PCI 的处理指南更新 ”

  6. 《依诺肝素在ACS抗凝治疗的中国专家共识》意见征询稿《依诺肝素在ACS抗凝治疗的中国专家共识》意见征询稿 • 我国ACS抗凝治疗现状 • 依诺肝素药物机制和药代动力学 • 依诺肝素在ACS抗凝中的应用 • 依诺肝素在UA/NSTEMI药物保守治疗患者中的应用 • 依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用 • 依诺肝素在PCI患者中的应用 • 依诺肝素与GP IIb/IIIa拮抗剂的联合应用 • 依诺肝素在特殊人群中的应用 • 依诺肝素的治疗建议

  7. 依诺肝素是唯一被 列入ESC和ACC/AHA指南的低分子肝素 2007/ACC/AHA和ESC指南更新列入的抗凝药物 • UFH • 依诺肝素 • 磺达肝癸钠 • 比伐卢定

  8. 2007年ACC/AHA STEMI指南对UFH推荐 I IIa IIb III • 接受溶栓药再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗 • 延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间>48h，建议予非UFH抗凝方案 • UFH抗凝方案: • 初始治疗：静推UFH60U/kg（最大剂量4000U）继 以12U/kg/h静注（最大剂量1000U/h），调整剂量控制APTT在1.5-2.0倍；已有数据不支持无持续抗凝适应证的患者延长UFH静注 • PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受UFH治疗者 术中需额外静推UFH，应考虑是否同时使用了GP IIb/IIIa拮抗剂治疗 C A C

  9. 对推荐依诺肝素应用于STEMI的荟萃分析

  10. ExTRACT-TIMI25-最新循证医学证据 2006年ACC公布：

  11. 研究设计（48个国家，674个中心，N＝20479） STEMI < 6h 符合溶栓指征 阿司匹林 ( ASA ) 医生根据情况选择溶栓剂 ( rTPA或 SK等 ) 双盲随机 • 依诺肝素 • < 75 y : 30 mg 负荷量 皮下 1.0 mg/kg q12h ( Hosp ) • ≥ 75 y : 无负荷量 皮下 0.75 mg/kg q12h ( Hosp) • 肌酐清除率 ≤ 30: 1.0 mg/kg q24 h UFH 60 U/kg 负荷量12 U/kg/h 维持 48h以上 30天随访 主要有效性终点：死亡或非致命性心梗 主要安全性终点：TIMI严重出血事件 97% 在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗， 平均住院10天

  12. 8% 33% 26% TIMI 25 研究 30天的疗效终点 UFH ENOX % RRP value 0.920.11 0.67<0.0001 0.740.0008

  13. TIMI 25 研究 30天的安全性终点 ENOX UFH RR 1.53P<0.0001 RR 1.39P = 0.014 RR 1.27P = 0.14 % Events 主要出血( 致死性 + 非致死性 ) 非致死主要出血 颅内出血

  14. TIMI 25联合终点比较 依诺肝素较UFH显著降低主要终点事件相对风险17％，且优势在早期48h即显示出来 48h 8days 仅3例失访 主要终点事件：死亡/非致死性MI 15 RRR17% 普通肝素 12.0% 12 9.3% 依诺肝素 9.9% 9 5.2% 主要终点事件(%) 7.2% 相对风险: 0.83 p<0.0001 6 相对风险: 0.77 p<0.0001 4.7% 3 相对风险: 0.90 p=0.08 0 天 0 5 10 15 20 25 30 2 8

  15. 15 15 10 10 5 5 0 0 0 5 10 15 20 25 30 PCI亚组，依诺肝素带来显著获益 依诺肝素显著降低死亡和心梗再发的风险达23 ％ UFH 13.8% 依诺肝素 10.7% 依诺肝素显著降低非致命性心梗再发的风险 死亡或心梗再发 (%) RR 0.77 p=0.001 UFH 10.9% 天 0 5 10 15 20 25 30 依诺肝素 7.8% 非致命性心梗复发 (%) 依诺肝素组需行PCI术的时间延迟， 且需要行PCI的患者显著少于UFH组 RR 0.72 p<0.001 UFH 24.2% 25 依诺肝素22.8% 20 天 P=0.027 15 接受PCI手术时的中位时间： UFH组 (n=2,404): 109.2h 依诺肝素组 (n=2,272): 121.7 h PCI (%) 10 5 P=0.006 天 0 5 0 10 15 20 25 30

  16. 在接受PCI治疗的患者中 与UFH相比，依诺肝素不增加严重出血的风险，并降低卒中发生风险

  17. 基于TIMI 25研究，2007ACC/AHA 更新了STEMI指南对依诺肝素的推荐 推荐级别上升为IA；依诺肝素是惟一被推荐的LMWH并给出了依诺肝素的具体治疗方案 I IIa IIb III • 依诺肝素抗凝方案 • ＜75岁者：30mg负荷量iv，15min后皮下1.0mg /kg，q12h • ≥75岁者：不给负荷量，直接0.75mg/kg 皮下，q12h • 任何年龄CrCl＜30ml/min者:不给负荷量, 1.0mg/kg皮下，q24h • 在住院期间应持续给依诺肝素维持剂量 8天 • PCI患者的抗凝治疗方案：PCI术前依诺肝素治疗的患者，术中继续使用依诺肝素（不交叉）；如最后一次皮下给药＜8h，无须额外给依诺肝素；最后一次给药＞8h，需再给依诺肝素0.3mg/kg. iv A A B

  18. 07年ACC/AHA对UA/NSTEMI治疗的指南 I IIa IIb III A 初始的抗凝治疗：LMWH or UFH A 初始的抗凝治疗： LMWH or UFH…… 保守治疗患者：依诺肝素（8天或住院期）或 UFH 48h 有创性治疗：依诺肝素 或UFA 有很强的支持证据 A A

  19. 04/07 ACC/AHA UA/NSTEMI指南要点比较 2004年基于STEMI已完成的试验，LMWH与安慰剂和UFH相比： • LMWH能减少晚期缺血事件，改善术后冠脉通畅率，用于替代 UFH • 在老年及肾功能不全等出血高危人群中，使用LMWH会增加出血风险，不主张使用 2007年基于新公布的ExTRACT-TIMI 25试验，更新 LMWH 治疗推荐 • 明确LMWH仅指依诺肝素 • 依诺肝素取得与 UFH 并列的地位，治疗推荐升至 I，A / B 类， • 对各类病人（老年/肾功能）给出了详细的给药建议 • < 75岁 :30 mg 负荷剂量IV，皮下1.0 mg/kg q12h （最多8天或至出院） • ≥75岁 :无负荷剂量，皮下 0.75 mg/kg q12h （最多8天或至出院） • 肌酐清除率（CrCl ）≤ 30mL/min:皮下1.0 mg/kg q24 h • 对PCI 病人按用药时机给出了详细的给药建议

  20. 2007/ESC关于NSTE－ACS 指南 I IIa IIb III • 所有NSTE-ACS患者均应接受抗凝治疗 • 抗凝药物选择：UFH、LMWH、磺达肝癸钠和比伐卢定，药物选择视初始治疗而定 • 紧急PCI策略时，推荐立即给以 UFH (I /C)，Enoxaparin (IIa/B) or bivalirudin (I/B) • 在非紧急情况下、包括早期PCI和保守治疗策略，Enoxparin因其疗效 / 安全比不如Fondaparinux, 故只推荐用于出血风险较低者 A B B B • 尽管欧 / 美指南推荐的力度有差别，但从指南可以看出： 在NSTE-ACS 患者的抗凝治疗中，LMWH 取代UFH 的趋势已确定 • LMWH 的推荐仅限于依诺肝素，大量研究证明：对 NSTE-ACS病人，不论 PCI与否，依诺肝素都能降低患者的死亡/再梗相对风险 10% 以上

  21. 2007/ACC/AHA和ESC指南的更新内容 • ACC/AHA 指南更新 • 对出院后延长LMWH治疗的建议：目前的试验研究提示无获益或未带来进一步获益；对延长抗凝未纳入治疗推荐 • 对交叉使用抗凝药的建议：从PCI前到整个PCI治疗过程中应维持一致的抗凝药，不建议交叉使用抗凝剂 • ESC 指南对于抗凝交叉的建议 • 无论用哪种抗凝药物，在PCI过程中应维持初始用药 • 使用磺达肝癸钠抗凝者，可加用标准剂量UFH

  22. 2007年指南更新对比伐卢定的建议 I IIa IIb • PCI患者抗凝 • 比伐卢定可能也可以用于初始接受UFH治疗的患者 C

  23. 磺达肝癸钠进入2007年指南更新治疗推荐 磺达肝癸钠给药方案的推荐依据－OASIS-6 研究 I IIa IIb III • 磺达肝癸钠（肌酐＜3.0mg/dl）：初始剂量2.5mg iv 随后2.5mg，皮下qd；住院期间给维持剂量 8天 • PCI患者的抗凝治疗方案: 初始接受磺达肝癸钠治疗者，额外静脉给具有抗 IIa 活性的抗凝药，并考虑是否应用了GP IIb/IIIa拮抗剂 • 不推荐单一用磺达肝癸钠作为支持PCI治疗的抗凝药物，因为增加导管内血栓的发生危险 B C C

  24. 《依诺肝素在急性冠状动脉综合征 抗凝治疗的中国专家共识》 中国老年学学会 心脑血管病专业委员会 中国医师协会 心血管内科医师分会 《中华内科杂志》 心血管网

  25. 专家共识大纲 • 我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗现状 • 依诺肝素药物机制和药代动力学 • 依诺肝素在ACS抗凝中的应用 --在UA/NSTEMI保守治疗患者中的应用 --在STEMI溶栓治疗中的应用 --在PCI中的应用 --与GP IIb/IIIa拮抗剂的联合应用 --依诺肝素在特殊人群中的应用 --依诺肝素治疗建议 • 小结

  26. 我国ACS抗凝治疗的现状 • 低分子肝素在我国ACS治疗中应用率较高，但给药剂量不规范，用药前缺乏对出血风险评估 • 低分子肝素治疗持续时间比较随意 • 低分子肝素和普通肝素容易交叉使用，尤其是在PCI中交叉应用情况更为常见 • 对不同低分子肝素之间的共性、差异性和适用范围的认识不足

  27. 使Xa失活的活性更强，而且对凝血因子IIa的作用较小，依诺肝素抗 Xa/抗IIa比＝3~4:1 ATIII 低分子肝素 以及超低分子肝素 …… 普通肝素 Xa Xa ATIII ATIII 使IIa失活至少需要18个糖单位,抗Xa/抗IIa比=1:1 IIa IIa …… 依诺肝素作用机制

  28. 依诺肝素药代动力学 • 生物利用度接近100% • 血浆药物浓度达峰 < 3 h（平均2.41h） • 抗Xa活性半衰期：4～5h • 抗-Xa/抗-IIa 比值最高 = 4:1 • 在肝脏代谢失活，部分以活性形式经肾脏清除 • 推荐剂量的依诺肝素表现为线性药代学特性，抗凝作用与剂量相关

  29. 1.0 mg/kg s.c. 稳态 2.0 1.8 1.6 1.4 抗Xa活性 (IU/mL) 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 时间 (h) 依诺肝素药代动力学依诺肝素1mg/kg： 有效抗凝时间至少可保持8小时 s.c. 注射 s.c. 注射 Sanchez-Pena P, et al. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:364-73

  30. 依诺肝素优于UFH的药代动力学和药效学特性 • 较高的抗Xa/IIa比值，较高的抗Xa/IIa活性表示抗栓作用更强，出血风险小 • 较长的半衰期，依诺肝素每天1～2次皮下注射即可保持抗凝效果 • 生物活性稳定，皮下注射几乎100%吸收，生物利用度接近100% • 抗凝作用具有可预测性 • 肝素诱导的血小板减少症（HIT）发生率低 • 对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于UFH

  31. 依诺肝素在ACS抗凝中的应用 • 在UA/NSTEMI保守治疗患者的应用 • 在STEMI 溶栓治疗患者中的应用 • 在PCI 患者中的应用 • 与GP IIb/IIIa拮抗剂的联合应用 • 依诺肝素在特殊人群中的应用

  32. 依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗患者中的效果

  33. 相对风险降低 （RRR） 23.8% P=0.026 患者（%） 依诺肝素（n=1 953） UFH （n=1 957） 依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗中的应用效果 TIMI 11B 研究中，依诺肝素治疗的显著优势在治疗48h 就显示出来， 发生终点事件（死亡/心肌梗死/紧急血运重建）的相对危险降低23.8%。 Circulation. 1999;100:1593-1601.

  34. TESSMA研究 ESSENCE研究 保守治疗患者相对风险降低 保守治疗患者相对风险降低 10% 10% 死亡/MI/再发心绞痛 （n=2915; P=0.022） 死亡/MI/紧急血运重建 （n=6646; P=0.008） 依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗中的应用效果 1年时：依诺肝素早期疗效可持续至少一年 ESSENCE研究和TESSMA研究中，无论保守治疗或PCI治疗，依诺肝素较UFH显著降低1年时主要复合终点事件发生 Am J Cardiol. 2002;90:477-482. J Am Coll Cardiol. 2000;36:693-8.

  35. 依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用效果 多项临床研究（27,000例患者）的荟萃分析：获益终点的结果表明，依诺肝素疗效优于普通肝素 临床净获益终点：死亡/再发心梗/严重出血 临床净获益终点:死亡/再发心梗/严重出血

  36. 4 5 （不增加非致命性颅内出血） 0 TIMI 非致命性出血 -5 事件 / 1000 患者 -6 -7 -10 -15 -15 非致命性心梗 紧急血运重建 死亡 -20 依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用效果 每1000例接受依诺肝素治疗的患者，较普通肝素减少缺血事件28次；仅增加4次 TIMI非致命性出血风险 Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477.

  37. 依诺肝素在PCI患者中的应用效果 择期PCI术中静脉给予依诺肝素约95％的病人抗Xa因子活性达到抗凝要求的水平 3.0 5％ （第1条线） ，50％（第2条线），95％（第3条线） 的病人 抗Xa因子活性曲线 2.5 依诺肝素 0.5 mg/kg i.v.（如果时间延长，在2h 追加 0.25 mg/kg ） 2.0 抗Xa (IU/mL) 1.5 1.0 0.5 0 0 2 4 6 8 时间 (小时) Sanchez-Pena P, et al. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:364-73.

  38. 依诺肝素 0.5 mg/kg (n = 1,070) p = 0.01 依诺肝素 0.75 mg/kg (n = 1,228) p = 0.051 UFH (n = 1,230) 10 8.5 9 p = 0.30 8 p = 0.53 6.5 7 5.9 5.9 p = 0.004 6 5.3 患者 (%) 4.8 p = 0.007 5 4 –57% 2.8 3 2 1.2 1.2 1 0 轻微出血或大出血 大出血 轻微出血 主要研究终点：非CABG相关的出血与UFH相比, 依诺肝素降低大出血相对风险57% 意向治疗人群(N = 3,528) Montalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-17

  39. 依诺肝素在PCI患者中的应用 NSTEMI/UAP患者 (SYNERGY 研究) STEMI患者 （EXTRACT 研究的 PCI 亚组分析） 择期PCI患者 (STEEPLE研究) 在1mg/kg皮下q12h联合 溶栓治疗的基础上 一般患者 给药剂量为：0.5mg/kg i.v. 手术时间长的复杂患者 给药剂量：0.75mg/kg i.v. 在1mg/kg 皮下 q12h 治疗基础上 当末次皮下给药超过8h 进行PCI，则需静脉给药一次， 剂量为0.3mg/kg 当末次皮下给药8h内 进行PCI, 无需额外追加剂量 • 建议：患者年龄≥ 75 岁 : 不给静脉负荷量，皮下给0.75 mg/kg，q12h • 肌酐清除率CrCl ≤ 30 的患者：不给静脉负荷量，皮下给1.0 mg/kg，q24 h • 拔鞘时间：如果使用血管缝合器，则术后可立即拔管 • 如不使用血管缝合器，则在最后一次皮下给药6h后（静脉给药4h后）拔管

  40. 依诺肝素与GP IIb/IIIa拮抗剂的联合应用 • ACUTE-II 研究：在用阿司匹林和替罗非班的基础上,可以安全地使用依诺肝素代替UFH • INTERACT研究：高危的NSTE-ACS，使用阿司匹林和IIb/IIIa受体拮抗剂（依替巴肽）的基础上，使用依诺肝素比UFH效果更好、也更安全. • A to Z 研究：NSTEMI-ACS应用阿司匹林和替罗非班的基础上，依诺肝素为UFH的恰当的替代药

  41. 依诺肝素在特殊人群中的应用 • 严重肾功能不全患者：依诺肝素应减量 • Ccr<30ml/min：1mg/kg皮下注射，Q24h • 超重或肥胖患者 肥胖人群按照体重/剂量调整方案给药，无需做额外调整 • 老年人群：建议按年龄调整给药剂量 • <75岁：30mg静脉负荷量，之后1mg/kg 皮下注射，q12h • ≥75岁：不给负荷量，直接 0.75mg/kg 皮下注射，q12h • ≥75岁且Ccr<30ml/min：不给负荷量，直接 1mg/kg皮下注射，q24h • 给药途径：建议皮下注射给药，禁止肌肉注射；血液透析和体外循环时，经血管内注射给药

  42. 依诺肝素治疗建议 • UA/NSTEMI治疗建议 除非计划 24h 内行CABG，UA/NSTEMI患者无论接受保守治疗或 PCI 治疗，依诺肝素可以代替UFH作为辅助抗凝药物，建议抗凝持续时间8天 • STEMI治疗建议 依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48h，建议抗凝持续时间8天

  43. 依诺肝素治疗建议 • 在PCI 术中的应用 • 依诺肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI患者择期或急诊PCI术中抗凝 • 一般患者，依诺肝素0.5mg/kg 静脉注射 • 病变复杂预计手术时间长的患者，0.75mg/kg静脉注射 • 对已接受依诺肝素抗凝的患者，包括STEMI • 建议在PCI术中继续应用依诺肝素 • PCI术前8-12h接受过标准剂量依诺肝素者，PCI前静脉追加0.3mg/kg • PCI术前8h内接受过标准剂量依诺肝素皮下注射，无需追加依诺肝素 • 如果在PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间>12h，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗剂量给药。应注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的使用

  44. 依诺肝素治疗建议 • 在PCI术中的应用 • 不推荐UFH与依诺肝素、不同低分子肝素之间交叉使用 • UA/NSTEMI非复杂病变成功PCI术后可不予抗凝治疗 • 对普通病人不推荐常规监测ACT或抗Xa活性，出血风险高的患者必要时监测抗Xa活性 • Ccr<30ml/min者，PCI中如需使用依诺肝素，剂量减半 • 拔鞘管时间：如使用血管缝合器，术后可立即拔管；否则，在最后一次皮下给药6h后（静脉给药4h后）拔管

  45. 小 结 • 无论接受PCI或保守治疗，应用依诺肝素临床净获益均大于UFH • 依诺肝素是目前ACC/AHA、ESC指南以及中国专家共识唯一推荐的低分子肝素 • 不同的低分子肝素，其疗效不可类推，不建议交叉使用 • 应正确、合理使用依诺肝素，遵循指南进行UA/NSTEMI和STEMI的抗凝治疗，进一步提高ACS患者近、远期预后

  46. 谢谢

  47. 肝素诱发血小板减少症 ( HIT ) • 肝素/PF4 抗体介导的免疫反应诱发血小板减少和血栓形成 • 普通肝素发生率 1～5%，低分子肝素明显低于UFH • 用药后 6～14d 发生，之前使用肝素者会提前发生 • 停药后 3～7d血小板可渐恢复正常，但抗体可持续100d • 临床表现：血小板减少、血栓形成，但很少发生出血 • 血栓形成：多发生在大血管，包括动脉和静脉内血栓，如深静脉、肺静脉、外周动脉、脑动脉、冠状动脉等，也可发生在小动脉

  48. 肝素诱发血小板减少症 ( HIT ) • 诊断依据 • 应用肝素后出现的血小板减少和血栓形成 • AHPF4（+） • 治疗 • 停用所有肝素 • 不能输血小板制剂，除非引发大出血或致命性出血 • 血小板正常前，不用 “ 华法令 ”（肢体坏疽和皮肤坏死） • 可选择以下药物防治血栓形成 • GPIIb/IIIa受体拮抗剂 • 直接凝血酶抑制剂（阿加曲班） • 去纤酶

  49. 低分肝素诱发的肾功能不全

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