David Simonnet – Président du groupe Axyntis (www.axyntis.com)

1. 2ème Colloque National des acheteurs de l’Industrie pharmaceutique API : Se positionner dans la nouvelle réglementation européenne de 2013 David Simonnet– Président du groupe Axyntis (www.axyntis.com) Vice Président Polepharma – Administrateur du Sicos

2. Le contexte • La fragmentation de la chaîne de fabrication du médicament : Une Supply Chain en milieu pharmaceutique complexe Distributeurs* Distributeurs* Distributeurs* Grossiste Pharmaciens Produit fini Intermédiaires Matières Premières API Excipient Auditeurs tierce partie Conditionnement * Distributeurs : comprend aussi les courtiers, les agents, les plateformes logistiques • L’accroissement du nombred’étapes: si les moléculesdemandaienttrois à quatreréactionschimiquesisolées, aujourd’huiiln’est pas rare d’entrouver plus d’unedizainevoireunevingtaine pour arriver au principeactif. • Les groupespharmaceutiquesaccélèrentl’externalisationd’étapes de synthèse et/oucèdent des sites de production à des sous-traitants.

3. Le contexte La pressioncroissantesur les coûtsexplique la délocalisation des lieux de production des matières actives pharmaceutiques et son accélérationdepuis plus de dixans Les causes de la délocalisation La pressionsur les coûts des systèmes de santé L’avantagecoûts (main d’oeuvre et investissements) des pays asiatiques La délocalisation de la production des matières premières pharmaceutiques

4. Le contexte • La mondialisationest à l’oeuvredans le découplage entre le centre qui édicte les normes, celui qui définit la politiquequalité, la zone de production, les moyens des autorités de contrôle et le marché final. • -> Les inspections des sites de production en pays tiers (3) : • “Selon le bilanfourni par l’ANSM, le nombre de sites non conformesestsignificativement plus élevé en pays tiers avec un niveau de conformitétrèshétérogène. De même le nombred’écartsmajeursrelevés au cours des inspections est 6 fois plus élevé en pays tiers”. • “La DEQM… Depuis 1999, 251 inspections ontétéconduites. Leurrésultatestinquiétant car le taux de sites non-conformes a atteint 32% en 2011. • (3) : IGAS, Rapport n°RM2012-115P sur les médicamentsgénériques, dans son annexe 2 consacrée aux « matières premières à usage pharmaceutique, page 97

5. Le contexte Le risqueassocié à un processus de fabrication estdirectementcorrélé au risque le plus élevéconstatéparmi les étapes de ceprocessus. La production des MAP estdevenu le maillonfaiblesousl’effet de la fragmentation, de la délocalisation et du découplage. -> Des cas de rupture ou de risques de ruptures en croissance : début 2013, près d’une soixantaine de médicaments en rupture de stocks ou en risque de rupture de stocks déclarés sur le site de l’ANSM. -> Le lien entre cette situation et la maîtrise de la production des matières actives pharmaceutiques (MAP) est établi par la FDA (1) ou l’EMA (2) -> 60 à 80%, en volume, des matières actives pharmaceutiques, nécessaires à la fabrication des médicaments vendus en Europe, sont produites dans les pays tiers, principalement en Chine et en Inde, contre moins de 20% il y a vingt ans (3) : A review of FDA’s approach to medical product shortages, October 2011. Danssesrecommandations, l’USFDA incite les fabricants à avoirplusieurs sources d’approvisionnement de leursprincipesactifs. « Reflectionpaperonmedicinalproductsupplyshortagecaused by manufacturing/GMP complianceproblems, Implementation plan 2012-2015 », 23 November 2012, EMA/708575/2012, Patient health protection http : // www.mhra.gov.uk/home/grops/comsic/documents/publication/con1527868.pdf; http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_ guideline/2009/10/WC500004706.pdf

6. Le contexte • Les pertesd’emplois et de moyensindustriels en Europe et donc de compétencesconfirmeque la maîtrise du maillonclé de la production de matières actives pharmaceutiquess’estaffaiblie Etude « L’emploi dans l’industrie pharmaceutique en France – 10 décembre 2007

7. Directive Européenne • Proposition de directive du parlementeuropéen et du conseilmodifiant la directive 2001/83/CE en ce qui concerne la prévention de l’introductiondans la chaîned’approvisionnementlégale de médicamentsfalsifiés. • “On constatedans la Communautéune augmentation alarmante du nombre de médicamentsfalsifiés … qui représententune grave menace pour la santé publique” . • Coûts directs et indirects de l’inaction : 9,5 à 116 milliards euros ! • Mars 2008 : consultation publique de la Commission Européenne • Déc 2008 : publication du “paquetmédicaments” ou“paquetpharmaceutique” • Fév 2011 : vote par le ParlementEuropéen • 8 Juin 2011 : Directive européenne 2011/62/UE • Transposition en droit national (sous 18 mois) • -> France : ordonnance no. 2012-1427 et décret no. 2012-1562 du 31/12/12 • -> 16 des 27 Etats Membres de l’UE, sauf Belgique, Espagne, Finlande, Grande-Bretagne, Italie, Lituanie, Pays-Bas, Pologne, Portugal et Slovénie. • Application de la Directive depuis … le 2 Juillet 2003

8. Directive Européenne • 1er moyen d’action • Les fabricants de médicaments doivent vérifier que le fabricant (ou distributeur) des MPUP respecte les Bonnes Pratiques de Fabrication (ou de distribution) … si fabriquées dans l’UE ou importées • déclaration écrite par la personne qualifiée (pharmacien responsable) dans dossier AMM de la conformité site validée par un audit • 2ième moyen d’action • Enregistrement des sites auprès de leurs autorités compétentes • Changement de régime : déclaration (depuis 2009) autorisation (depuis 01/04/13) • Service de télé-enregistrement des établissements de fabrication, importation et distribution de MPUP sur site ANSM : http://icvdg.ansm.sante.fr/ • Inspection BPF en Europe des Agences Européenne, selon fréquence appropriée •  Possibilité d’inspection dans les pays tiers … sans obligation • Points faibles de la Directive • -Ne concerne pas les produits finis ou semi-finis : importation possible de médicaments en Europe contenant des MPUP ne répondant pas à la Directive ! • -Délègue la responsabilité dans les pays tiers aux autorités compétentes locales

9. Directive Européenne • Les 3 conditions pour importer en Europe des MPUP. • 1- la substance provient d'un pays "équivalent" mentionné sur la liste ouverte de la Commission Européenne • 2- la substance est accompagnée d'une confirmation écrite de l'autorité du pays tiers attestant que les BPF applicables sont au moins équivalentes à celles de l'UE. • The standards of good manufacturing practice (GMP) applicable to this manufacturing plant are at least equivalent to those laid down in the EU (= GMP of WHO/ICH Q7); • The manufacturing plant is subject to regular, strict and transparent controls and to the effective enforcement of good manufacturing practice, including repeated and unannounced inspections, so as to ensure a protection of public health at least equivalent to that in the EU; • In the event of findings relating to non-compliance, information on such findings is supplied by the exporting third country without delay to the EU. • Date do inspection of the plant • 3- le site de fabrication a été inspecté par un état membre de l'UE (disposition exceptionnelle pour assurer la disponibilité d'un médicament).

10. Directive Européenne Liste des « pays équivalents » aux EU-GMP

11. Directive Européenne • Liste des pays susceptibles d’éditer une « confirmation écrite » : • - Chine par Chinese FDA (CFDA, ex SFDA) selon les Provinces • - Inde par Central Drug Standard Control OrganizationCDSCO) • - Les autres… • Des questions en suspens… • Les autorités Chinoises inspectent uniquement les sites de fabrication des MPUP destinées au marché domestique. • Quid des sites de fabrication des MPUP destinées uniquement à l'export ? • Capacité des autorités à inspecter plusieurs milliers (!) de sites ?Risques de falsification, de corruption,.. • - Qui va vérifier la présence de la confirmation avec chaque livraison ? • par les Agences, lors des inspections • par les douanes, à l’importation (en attente de formation) • Par les utilisateurs (laboratoires pharmaceutiques)

12. Le GDUFA • Le GDUFA, Generic Drug FeesAct. • Objectif : (i) garantir que les acteurs du système Américain pour les médicaments génériques se conforment aux standards de qualité Américain et (ii) améliorer l'accès des consommateurs Américains à des médicaments génériques de haute qualité, à un moindre coût. • Système de redevance doit permettre de donner à la FDA les moyens de : • 1- inspecter (bi-annuellement) les fabricants de médicaments et MPUP; • 2- améliorer les délais d’évaluation des dossiers d’enregistrement (ANDA) • 3- identifier les sites impliqués dans la fabrication de médicaments et MPUP • Budget fiscal pour l’année 2013 : 299 millions USD • - 50 M$ : dossiers ANDA en cours d’évaluation au 01/10/12 ; • - 15 M$ : dépôt de nouveau DMFs relatifs à des MPUP génériques ; • - 60 M$ : dépôt de nouveaux dossiers ANDA et PAS ; • - 140 M$ : enrgistrement des sites fabricants de médicaments génériques ; • - 35 M$ : enregistrement des sites fabricants de MPUP génériques ; • Taxe pour depôt US- DMF = 21,340 USD • Taxe pour enregistrement site MPUP = 41,458 USD

13. Au-delà : quellestendances? • > Rendre les inspections par les autoritésobligatoires, préalablemenent à l’importation • Modèle US-FDA : pre-approval inspection (PAI) • -> Donner des moyenssupplémentairesaux agences pour menerces inspections • Modèle US-FDA : loi GDUFA • > Améliorer la transparence en informant les patients de l’originegéographiquedes MPUP (packaging medicaments) et/ou en valorisant un label Européen • -> Mesure n°35 (CSIS CSF du 5 juillet 2013) : “Transparence sur le lieu de production via un marquageeuropéen. Valoriser la production industrielleeuropéenne des médicaments vis-à-vis du public et des prescripteurs” • > Engager unepoliquevolontariste de relocalisation de la fabrication des MPUP stratégiques en termes de santé publique • > Coordonner les propositions des syndicatsprofessionnels:APIC/CEFIC, UIC-SICOS, SPIS • > Appéhender le coûtréel des contraintesliées à l’éloignementgéographique et culturel • > Proposer des offressécurisantes : sites alternatifsintra-groupe, engagements • surprix de vente fixes sur 2-3 ans (vs inflation de 10-15%/an en Chine) • OBJECTIF : SECURISER LA QUALITE CHIMIQUE DU MEDICAMENT

14. Relations fournisseurs – donneursd’ordre : quellesvaleurs? • Il n’est pas excessif de dire qu’ un des objectifs des pays émergents est de contrôler les produits stratégiques indispensables à la puissance d’une nation, au moyen de ce que j’ai appelé la dévaluation normative : • « Nous l’avons librement acceptée, … en favorisant les importations de produits qui ne sont pas soumis à des normes aussi rigoureuses que celles que nous nous imposons… Pourquoi accepterions-nous … d‘abandonner toute indépendance dans la fabrication de produits stratégiques en dévalorisant notre système normatif ? » (1) • ->Il faut désormais favoriser la relocalisation et • -> exiger une stricte réciprocité : logique que confirme à mots à peine voilés le rapport Gallois : dans sa 5ème partie, consacrée à un plaidoyer "Pour une politique industrielle européenne« , qui met justement l’accent sur une ouverture équitable et le respect des grandes conventions internationales. Cette logique de réciprocité, à ne pas confondre avec un protectionnisme anachronique et mortifère, est un enjeu clé. • (1) :  "Il faut un choc d’offre industrielle", Les Échos, 22 août 2012, http://lecercle.lesechos.fr/221152559/david_simonnet