Die Huntingtonsche Krankheit

Die Huntingtonsche Krankheit Vorgetragen von: Kristina Marten & Gabriela Poch

Gliederung • Überblick • Ursache - Pathophysiologie - Molekulare Hintergründe • Symptome • Therapieansätze

Überblick • Eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen • Benannt nach dem amerikanischen Arzt Georgem Summer Huntington aus New York, der sie 1872 beschrieb

Überblick • Wird auch Chorea Huntington genannt • Chorea (griechisch) = Tanzen • Ist eine progressiv verlaufende, autosomal-dominant vererbte Erkrankung • Erste Krankheitssymptome: meist zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr • Dies sind: Neurologische Symptome (Bewegungsstörungen), psychische Veränderungen, Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten • Tod im Durchschnitt 14 - 17 Jahre nach den ersten Symptomen

Ursache • Eine Mutation in einem Gen auf Chromosom 4 • 1993 wurde dieses Gen isoliert • Bei gesunden Menschen wiederholt sich das Basentriplett CAG 9 - 33 Mal • Bei Kranken kommt es 38 - 250 Mal vor • Inverse Korrelation zwischen CAG-Wiederholungen und Erkrankungsalter • Das betreffende Gen kodiert für das Protein Huntingtin • CAG kodiert für die Aminosäure Glutamin • Das veränderte Huntingtin führt zu progressivem, irreversiblem und selektiven Neuronenverlust mit starker Akzentuierung im Striatum

Ursache

Pathophysiologie • Es kommt zum Unter- gang der striatalen, fortsatzreichen Projektionsneuronen zum Globus pallidus externus • gesteigerte thalamo- kortikale Erregung

Pathophysiologie

Molekulare Hintergründe • Wie kommt es zum Untergang der striatalen Projektionsneuronen?  Exzitotoxizität  Glutamat und andere Verbindungen zerstören Neuronen durch anhaltende, exzitatorische, synaptische Transmission • Anhaltende Wirkung von Glutamat an NMDA-Rezeptoren  erhöhter Einstrom von Calcium  1. Aktivierung Calcium- abhängiger Proteasen 2. Aktivierung von Phospholipase A2  Freisetzung von Arachidonsäure  Produktion von Eicosanoiden  Entzündungen und freie Radikale  Schädigung der mitochondrialen Zellatmung (oxidativer Stress)  Apoptose

Huntingtin in der Entwicklung • Huntingtin ist essentiell für die Embryogenese  Huntingtin knock-out Mäuse: Tod vor dem 8,5 Tag • Entwicklung: mutiertes Huntingtin hat die gleiche Funktion wie Wildtyp-Huntingtin • Erwachsenenalter: Wildtyp Huntingtin ist wichtig für das Beibehalten neuronaler Identität

Fehlfunktion des Huntingtin • Annahme: „gain of function“  Toxizität  Neurodegeneration • Die verlängerte Glutaminstrecke im mutierten Huntingtin hat starke Auswirkungen auf die physiologischen Eigenschaften des Proteins:  Konformationsänderungen  diese stellen eine Basis für die Interaktionen mit verschiedenen Proteinen dar • Polyglutaminketten bilden starke Bindungen aus:  führen zu Selbstaggregation oder grösseren Proteinaggregaten

Fehlfunktion des Huntingtin • Mutiertes Huntingtin bildet cytoplasmatische Aggregate & sog. intranukleare Einschlusskörper (INEK) • Unter anderem im Striatum von HD Patienten zu finden  mögliche Rolle in der Pathogenese • Die INEK bestehen aus Polyglutaminketten des normalerweise ausschliesslich cytoplasmatisch lokalisierten Huntingtin  Hypothese: INEK wirken toxisch  Gegenhypothese: INEK sind nicht Ursache für Zelltoxizität, sondern stellen einen Schutzmechanismus dar

Funktion des Wildtyp Huntingtin • Huntingtin ist anti-apoptotisch • Die Überexpression des Wildtyp Huntingtin schützt die Zelle unter anderem vor Exzitotoxizität • Huntingtin = „Lebensretterptotein“ in Nervenzellen • Huntingtin kontrolliert die BDNF-Produktion

Huntingtin kontrolliert die BDNF Produktion

Symptome 3 Guppen: • 1. Verhaltensstörungen und psychische Veränderungen • 2. Neurologische Symptome  typisch: Bewegungsstörungen • 3. Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten

Symptome • 1. Verhaltensstörungen und psychische Veränderungen - Veränderungen im persönlichen und sozialen Verhalten sowie in der Lebensweise des Patienten: • verschlossen, launenhaft • neigen zu Wutausbrüchen, Angstzuständen, Wein-und Schreikrämpfen • Depressionen  Suizidgefahr • aber auch euphorisch oder gleichgültig - Verlust des Vertrauens  Kontrollzwänge & erhöhtes Misstrauen Familienmitgliedern gegenüber

Symptome • 2. Neurologische Symptome - Choreatische Bewegungen • schnelle, eckige, sich wiederholende Bewegungen ohne den Willen des Erkrankten • treten zu Beginn weniger auf, jedoch können Tic-artige Muskelzuckungen erste Anzeichen sein • bei fortschreitender Krankheit verstärken sich die Anzeichen - unwillkürliche Bewegungsstürme durchziehen den ganzen Körper (Choreatische Hyperkinesen) - im weiteren Verlauf: Hypokinesie

Symptome • 2. Neurologische Symptome - Verlust der Kontrolle über die Zungen- und Schlundmuskulatur  Massive Sprech - und Schluckstörungen: - Sprache wirkt abgehackt - Laute werden explosionsartig ausgestoßen - Sprache wird unverständlich - erschwerte Nahrungsaufnahme - Schluckprobleme können zu Erstickungsanfällen führen

Symptome • 3. Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten -Interessenverlust (Beruf, Hobby, Familie) - Konzentrationsstörungen - Vergesslichkeit - Fähigkeit zu lernen, zu urteilen und sich anzupassen nimmt ab - Endstadium: Demenz - sozialer Rückzug

Therapie • Eine kausale Therapie existiert bisher nicht • Medikamentöse Behandlung der Symptome - Bewegungsstörungen: Neuroleptika - Psychische Symptome: - Angstzustände: Benzodiazepine - Depressionen: Selektive Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRI) - Aggressivität: Neuroleptika • Physiotherapeutische, ergotherapeutische und logopädische Behandlung • Kalorienreiche Ernährung • Psychotherapie

Therapieansätze • Zelltransplantation • Neuronale Stammzellen • Gentherapie • Angriffsziel: BDNF - Promotor

Literatur • J. F. Gusella, M. E. MacDonald: Huntingtin: a single bait hooks many species, Current Opinion in Neurobiology 1998,8, 425 • G. P. Bates: Huntington´s disease: Exploiting expression, Nature 2001, 413, 691 • E. Cattaneo, D. Rigamonti, C. Zuccato: Das Rätsel der Chorea Huntington, Spektrum der Wissenschaft 2004, 1, 60 • E. Cattaneo, C. Zuccato, M. Tartari: Normal Huntington function: an alternative approach to Huntington`s disease, Nature reviews 2005, 6, 919 • P. Ferrigno, P. A. Silver: Polyglutamin Expansions: Proteolysis, Chaperones, and the danger of Promiscuity, Neuron 2000, 26, 9 • E. R. Kandel, J. H. Schwartz, T. M. Jessell, Principles of Neural Science, 4. Edition, McGraw-Hill Companies 2000 • D. Purves, Neuroscience, 2. Edition, Sinauer Associates 2001, Sunderland • M. Schwarz, Klinische Neurologie, 2. Auflage, Springer Verlag • Deutsche Huntington Hilfe e.V.: http://www.metatag.de • www.onmeda.de • www.wikipedia.de • http://edoc.mpg.de • http://www.stanford.edu

Die Huntingtonsche Krankheit