l'auto-immunité et la pathogenèse du diabète de type 1 (T1D)

1. l'auto-immunité et la pathogenèse du diabète de type 1 (T1D) Etude d’un article scientifique Présenté par: ALLAM Karima CHOUKRANE Thilelli MASTER 1 GD, GROUPE 1

2. Plan

3. Présentation de l’Article • Titre: « Autoimmunity and the pathogenesis of type 1 diabetes” = “ l’auto-immunité et la pathogénicité du diabète de type 1” • Auteurs:Thomas R. Csorba1, Andrew W. Lyon1,3, et Morley D. Hollenberg2 • Revue:« Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences” • Date de publication: 2010

4. Introduction • Le Diabète du type1 « T1D » est une maladie génétique auto-immune censé résulter d'une interaction complexe entre la susceptibilité génétique (une sensibilité latente à une maladie au niveau génétique) et facteurs environnementaux encore non identifiés • Différentes appellations: Le diabète sucré , diabète insulinodépendant ou encore diabète juvénile.

5. Problématiques • Résumer les facteurs qui sont impliqués dans le développement du diabète de type 1, • Présenter les différentes hypothèses qui peuvent montrer la régulation du développement de la maladie, • Fournir un point de vue thérapeutique pour s'attaquer à ce problème clinique important à l'avenir. • Les principales questions qui n'ont pas encore reçues de réponse sont : • Quel est l'élément déclencheur de la maladie? • Quelles sont les mécanismes de contre-régulation qui gouvernent le développement de la maladie? • À quels moments dans le processus pathogène on pourraient faire une intervention?

6. MATERIELS • Animaux: • Souris transgéniques « NOD » et « BB » développant un diabète spontané

7. Généralités • Le système immunitaire est composé d'un système inné et un système adaptatif, • Composé du thymus, la rate et les ganglions lymphatiques périphériques. • Le système immunitaire inné répond à une grande variété d'agents pathogènes et stimule son homologue adaptatif lors d’un défi (par exemple une infection) et active ses cellules présentatrices d'antigène (CPA), puis s'engage dans les auto-antigènes(Constituant normal de l’organisme, auquel le système immunitaire va s’attaquer en cas de maladie auto-immune). • Les différentes cellules qui interviennent: polynucléaires (phagocytes ),LB et LT , les basophiles et les plaquettes . • les résultats des réponses immunitaires sont déterminés par les interactions entre le système inné et adaptatif qui se traduisent par la réponse humorale et cellulaire

8. Le Diabète du type 1 • Implique des composants cellulaires et solubles de la réponse du système immunitaire. • Provoque la destruction et la disparition des productrices d'insuline cellule β du pancréas. • Déterminée par l'interaction des gènes du CMH et non-CHM dans le thymus (locus IDDM1) • Dérégulation des cellules Th1 en sécrétant des cytokines inflammatoires favorisant une cascade auto-immune qui conduit à la maladie déclarée

9. Les éléments du système immunitaire • Les macrophages

10. les premières a s’infiltrer les îlots pancréatiques chez des souris T1D • Déchargent des cytokines inflammatoires qui conduisent à l’activation des lymphocytes T: soit une réponse Th1 ou Th2 . • La voie Th1 est induite par : TNF- α , IL-1 et IL-12 = une maladie inflammatoire = diminution des macrophages chez les souris NOD . • Les effets cytotoxiques des macrophages sont: • Des rejets d'anions superoxydés , • Des radicaux hydroxyles,

11. Les cellules dendritiques CPA Ag peptidiques PED BIND Stimulation des LB CMH de classe II + TCR (LT)

12. Les lymphocytes B 5-15 % des cellules circulantes Possède CMH II Rôle de CPA Chez NOD présentent les Ag aux LTc qui agissent contre Acide Glutamique Décarboxylase « GAD »

13. Les lymphocytes T TCR CMH (HLA) Lt CD4 CMH II Lt CD8CMH I Maturation dans le Thymus Dirigées contre les auto-antigenes Chez NOD: déficience fonctionnelle dans CD4 et CD25 favorise le développement du diabète

14. Chez un sujet DT1 • Les LT CD8 présents chez les patients diabétiques et absentes chez les sujets sains, • Fréquence des cellules CD8 + chez les patients DT1 diminue un an après le 1er diagnostic • Destruction des cellules β par apoptose (contact direct avec les macrophages activés et les cellules T)

15. Les cellules Natural Killer « NK» Effecteurs de l'immunité innée Impliquées dans: l'activité anti- virale et anti –tumorale Régulation de l’auto-immunité Libération des cytokines pro-inflammatoires TNF-γ Chez les patients T1D on constate une diminution du rôle anti- virales et anti -tumorale des cellules NK

16. Les cytokines • Les cytokines produites par les cellules T, • Jouent un rôle clé dans les processus inflammatoires. • Chez l'homme, l'IFN-α, IFN-γ, IL-2 et IL-12 sont des cytokines pro-inflammatoires, et de l'IL-4, IL-5 et IL-10 sont des cytokines anti-inflammatoires • Les cytokines agissent via la liaison à leurs récepteurs sur des types cellulaires spécifiques, initiant une cascade de signalisation, que ce soit pour induire ou inhiber la transcription des gènes liés. • L’ interaction avec le récepteur active des voies de transduction du signal qui, à son tour, régulent la fonction cellulaire. • La production de cytokines est de courte durée et strictement réglementé, et ils agissent soit en synergie ou antagoniste. • Actions des cytokines peuvent également réguler le nombre de leurs récepteurs. • Chez un patient atteint du T1D, il ya plusieurs défauts immunorégulatoires, à la fois dans le cellules T cytotoxiques et dans la régulation des fonctions des cytokines

17. L’ auto-réactivité et la diffusion des épitopes • Le phénomène « d'épitopespreading » peut se rendre compte des différentes réactivités T observées. • Un petit nombre de cellules auto-réactives = capable de reconnaître un auto-antigène, sont essentielles pour l'intégrité de la fonction immunitaire.

18. Auto-antigènes et les auto-anticorps • Auto-Ag donnent lieu à des auto-AC dans le serume des patients T1D • Les auto-anticorps sont considérés comme significatifs « biomarqueurscliniques » pour prédire la maladie du T1D • Les auto-C sont ibléscontre des épitopes spécifiques à la pro-insuline présents dans l'insuline