CT = 236 mg/dl TG = 97 mg/dl HDLc = 70 mg/dl LDLc= 140 mg/dl

1. Reunião Clinica 25/08/2006LDC. 77 anos, branco,casado, nascido e procedente de Ribeirão Preto. Engenheiro Agrônomo.QD. Dores musculares intensas quando usa medicamento (estatina) para redução da colesterolemia. HMA.Paciente foi encaminhado por Cardiologista para avaliação de conduta em relação à sua hipercolesterolemia.O paciente relata que teve um episódio de dor precordial em 1994 sendo diagnosticado IAM inferior. Teve boa evolução sendo que não sabe se foi realizado trombolise. Foi realizado CAT com diagnostico de oclusão total de CD com Cx e DA normais. Após o episodio agudo foram realizados os exames de rotina sendo observado colesterol total (CT) de 287 mg/dl, trigliceridemia (TG) de 321 e HDLc de 40 mg/dl. Foi medicado com AAS 100mg/dia, Atenolol 50 mg/dia. Teve boa evolução clínica e com as medidas dietéticas propostas perdeu peso e após um ano, com de 8 kg a menos apresentava: CT de 289 mg/dl,TG de 153 mg/dl, e HDLc de 42 mg/dl. Foi então proposto o uso de estatina para redução da colesterolemia e após dois meses de uso de sinvastatina começou apresentar dor muscular intensa que o impossibilitava de realizar pequenos trabalhos em casa e mesmo realizar as caminhadas propostas pelo médico. Foi proposta a troca de sinvastatina por atorvastatina e de maneira similar, a dor muscular surgiu com intensidade tão forte quanto no primeiro episodio. Após um período de “descanso” foi prescrito rosuvastatina e a mesma seqüência se observou. Em nenhuma das situações houve elevações significativas de TGO, TGP ou CPK. Foi encaminhado para consulta a este Hospital por apresentar ainda colesterolemia elevada e não tolerar nenhuma das estatinas prescritas..

2. IDA - sistema digestivo, urinario, endócrino sem queixas. Sistema locomotor-ver HMAAP – nega doenças graves. Fumou por 20 anos. Nunca foi obeso e sempre praticou alimentação prudente.AF – pai falecido aos 86 anos por AVC, mãe aos 97 anos por IAM, um irmão que teve IAM aos 73 anos.EFG- Paciente com bom estado geral. Mucosas úmidas e coradas. Panículo adiposo regularmente distribuído, afebril pele sem lesões sem adenomegalia. Tireóide não palpável. Pulmões limpos. Coração; duas bulhas rítmicas normofonéticas sem sopros. Apresenta uma extrassistole a cada dois ou três minutos.Abdome – plano indolor normotenso, sem viceromegalias. PA = 110/80 mmHg FC=FP= 84 bpm Peso = 76,8 kg Altura= 1,77 m IMC= 24 kg/m2

3. EXAMES SOLICITADOS CT = 236 mg/dl TG = 97 mg/dl HDLc = 70 mg/dl LDLc= 140 mg/dl CPK = 83 U/l (N= 21- 232) TGO = 19 U/l (N= 15 - 37) TGP = 17 U/l (N= 30 - 65) TSH = 1,9 / mlU/ml (N= 0,3-4,0)

4. Fontes Endógenas e Exógenasde Colesterol Exógenas Colesterol dietético(~300–700 mg/dia) Ácidos biliares fecais e esteróis neutros Intestino Colesterol biliar(~1000 mg/idia) ~700 mg/dia Síntese hepática(~800 mg/dia) Tecidosextra-hepáticos Endógenas Adaptado de Champe PC, Harvey RA. Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728-777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138-2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2-E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082-1150.

5. A FAMÍLIA DAS ESTATINAS

6. Características farmacocinéticas das estatinas Redução máx do LDL-C Meia vida de eliminação (h) Metabolismo Via CYP 3A4 Metabolização Hepática e renal 65% Rosuvasatatina 20 Não Hepática Atorvasatatina 55% Sim 14 1-2 47% Sim Hepática e renal Sinvastatina 34% 1-2 Hepática e renal Fluvastatina Não Hepática e renal Pravastatina 32% Não 1-2 Modificado de Stein et al. Current Atherosclerosis Reportsl 2001, 1:68-72 2001

7. Redução dos lípides por meio da dupla inibição da produção e da absorção do colesterol PRODUÇÃO NO FÍGADO REDUÇÃO DA ABSORÇÃO NO INTESTINO Corrente sangüínea Colesterol da dieta LDL-C VLDL Colesterol da bile Síntese de colesterol(HMG-CoA redutase) Quilomícrons Locais paraintervenção terapêutica Esteróis e ácidos biliares fecais Adaptado de Shepherd J Eur Cardiol suppl 2001:3(suppl E):E2–E5; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710–716.

8. GRANDES ESTUDOS COM ESTATINAS DATAS DE REGRUTAMENTO 88 - 89 89 - 91 89 - 91 89 - 91 90 - 93 90 - 92 90 - 92 96 - 98 94 - 97 97 - 99 94 - 98 98 - 00 96 - 97 97 - 01 ANO PUBLICAÇÃO 1994 1995 1996 1997 1998 1998 2000 2002 2002 2002 2002 2003 2003 2004 DURAÇÃO (ANOS) 5,2 4,8 4,8 4,2 5,3 5,6 1,9 3,1 5,0 3,2 4,8 3,2 5,1 3,0 4,7 TRATAMENTO (mg/dia) S 20-40 x PL P 40 x PL P 40 x PL L40-80 x L2,5-5,0 L 20-40 x PL P 40 x PL P 20 x não trat/ F 80 x PL S 40 x PL P 40 x PL P 40 x usual A 10 x PL F 40 x PL A 10 x PL NÚMERO DE PACIENTES 4444 6595 4195 1351 6605 9014 4271 1677 1677 20537 5804 10355 10355 2102 / 2338 90056 ESTUDO 45 WDSCOPS CARE POST-CABG AF CAPS LIPID GISSI LPS HPS PROSPER ALLAT-LLT ASCOT-LLA ALERT CARDS TOTAL Lancet 3661267-78,2005

9. GRANDES ESTUDOS COM ESTATINAS HISTORIA CLÍNICA (%) Outras Vasculares 126 (3) 193 (3) 0 (9 (< 1) 905 (10) 179 (4) 142 (8) 8865 (43) 1026 (18) 0 1435 (14) 241 (11) 97 (3) 13255 (15) IDADE (anos) 35 – 70 45 – 64 21 – 75 45 – 63(♂) 55 – 73(♀) 31 – 75 19 – 90 18 – 80 40 – 80 70 – 82 > 55 40 – 79 35 – 75 40 - 75 MULHERES (%) 827 (19) 0 576 (14) 997 (15) 1516 (17) 587 (14%) 271 (16) 5082 *26) 3000 (52) 5051 (49) 1942 (19) 715 (34) 909 (32) 21575 (24) DIABETES (%) 202 (5) 76 (1) 586 (14) 155 (2) 782 (9) 582 (14) 202 (12) 5963 (29) 623 (11) 3638 (35) 2527 (25) 396 (19) 2838 (100) 18686 (21) Outras DCV 914 (21) 338 (5) 0 10 (< 1) 3248 (36) 0 933 (56) 4876 (24) 1105 (19) 1188 (11) 15 (< 1) 81 (4) 9 (< 1) 1340 (15) IAM 3530 (79) 0 4159 (100) 0 5754 (64) 4271 (100) 744 (44) 8510 (41) 776 (13) 0 0 319 (15) 0 28725 (32) Nenhuma 0 6096 (92) 0 6431 (97) 10 (< 1) 0 0 3161 (15) 3254 (56) 9167 (89) 8860 (86) 1702 (81) 2738 (96) 41354 (46) ESTUDO 45 WDSCOPS CARE POST-CABG AF CAPS LIPID GISSI LPS HPS PROSPER ALLAT-LLT ASCOT-LLA ALERT CARDS TOTAL Lancet 3661267-78,2005

10. EFEITOS PROPORCIONAIS DA REDUÇÃO DE EVENTOS POR 39 mg/dl DE REDUÇÃO DA LDL-COLESTEROLEMIA Cholesterol Treatment Trialist Lancet 3661267-78,2005

11. EFEITOS PROPRCIONAIS DA REDUÇÃO DE EVENTOS POR 39 mg/dl DE REDUÇÃO DA LDL-COLESTEROLEMIA Cholesterol Treatment Trialist Lancet 3661267-78,2005

12. EFEITOS PROPORCIONAIS DA REDUÇÃO DE EVENTOS POR 39 mg/dl DE REDUÇÃO DA LDL-COLESTEROLEMIA POR ANO DE TRATAMENTO Cholesterol Treatment Trialist Lancet 3661:267,2005

13. Eventos coronarianos nos estudos de Prevenção Secundária 30 Y=0,599X-4.6776 R2 = 0,9029 p< 0,001 4S-P 25 20 HPS-P LIPID-P 4S-S 15 HPS-S CARE-P EVENTOS CORONARIANOS (%) LIPID-S CARE S 10 PROVE-IT-AT PROVE-IT-PR 5 0 90 110 150 210 170 190 70 30 130 50 LDL-COLESTEROL (mg/dL) O’Keefe J et al. JACC 2004;43:2142-6

14. Sociedade Brasileira de Cardiologia Departamento de Aterosclerose - III Diretrizes Categoria de risco Iniciar MEV* Considerar a terapia farmacológica imediata Alto Risco RA-DAC > 20% 130 mg/dL(100–129 mg/dL: opcional)† 100 mg/dL (70)  2 FR RA-DAC 10 - 20% • 160 mg/dL (130 - 159 mg/dL: opcional)† 130 mg/dL 0–1 FR RA-DAC < 10 % 190 mg/dL(160–189 mg/dL: opcional)† 160 mg/dL III Diretrizes de Aterosclerose SBC - 2001

15. EXAMES SOLICITADOS CT = 236 mg/dl TG = 97 mg/dl HDLc = 70 mg/dl LDLc= 140 mg/dl CPK = 83 U/l (N= 21- 232) TGO = 19 U/l (N= 15 - 37) TGP = 17 U/l (N= 30 - 65) TSH = 1,9 / mlU/ml (N= 0,3-4,0)

16. DEFINIÇÕES DE TOXICIDADE MUSCULAR E RABDOMIOLISE CLINICAL ADVISORY ON STATIN Miopatia –termo geral que se refere a qualquer doença dos músculos adquirida ou herdada. Mialgia – dor ou franqueza muscular sem elevação da cretina quinase (CPK) Miosite – sintomas musculares com aumento dos níveis de CPK Rabdomiolise – sintomas musculares com elevação importante (10X) com elevação da creatinina consistente neuropatia e com mioglobinuria

17. Numero de pacientes em tratamento por um ano com estatinas que apresentaram rabdomiolise Numero de pacientes com rabdomiolise 23 727 3 543 1 873 14,8 % por ano 0,0042 0,0282 0,0534 6,756 Monoterapia com estatina Monoterapia com fibrato Estatina com fibrato Cerivastatina + fibrato

18. Fatores de risco para rabdomiolise induzida pelas estatina Riscos endógenos Riscos exógenos Idade avançada (>80 anos) Consumo de álcool Magreza Exercícios intensos Doenças Cirurgias com intensas Renais demandas metabólicas Hepáticas Medicamentos – CYP-450 Hipotireoidismo Fibratos Hipertrigliceridemia Acido nicotínico Doenças musculares Ciclosporina Deficiência de creatinina Verapamil palmitil transferase Antifúngicos azois Doença de Mc Ardle Antibióticos macrolideos Deficiência de mioadenilato Amiodarona deaminase Proteases inibidoras de HIV Warfarina Mefazoladona

19. MIOPATIAS INDUTORAS DE MIOGLOBINÚRIA RECORRENTE

20. BIOSSINTESE DO COLESTEROL

21. Acetil -CoA HMG-CoA redutase Estatinas Mevalonato 1 Geranil PP Farnesil PP Geranilgeranil PP Esqualeno Proteinas geraniladas Colesterol Ubiquinona 3 4 Sinalização celular (Rho,Ras).Apoptose Respiração mitocondrial 2 Integ.membranas

22. VARIAÇÃO DA COLESTEROLEMIA DO PACIENTE LDC Pravastatina -10mg/dia + Ezetimiba 10mg/dia 300 256 250 187 200 157 COLESTEROL 146 Colesterol mg/dl 150 110 100 75 LDL-C 46,9 45,9 HDL-C 50 45 0 1 2 3 2006 2005

23. Evolução dos níveis de TGO,TGP e CPK TGO TGP CPK U/l U/l U/l 18/10/2005 19 17 83 23/01/2006 22 18 85 17/01/2006 25 18 108 Referencias <39 <41 24 - 195