Fentanyl patch Efficacy and Safety

1. Fentanyl patch Efficacy and Safety

2. 마약성 진통제 사용에 있어서의 Barriers • “Wall and Melzack’s Textbook of Pain”이란 교과서에는 “WHO의 끊임없는 노력(1986, 1996) 덕분에 임상에서의 마약성 진통제 사용에 많은 개선이 있었지만 여전히 마약성 진통제 처방에 있어서 가장 큰 barrier는 다음과 같습니다”라고 합니다. • Insufficient knowledge : 마약성 진통제에 대한 이해 부족 • Inappropriate attitude : 잘못된 마약성 진통제에 대한 인식과 태도 • Regulatory and organizational issue : 약에 대한 정부의 규제” • 전세계적으로 가장 많은 마약성 진통제를 처방하고 있는 나라 중의 하나인 미국에서도 여전히 적절하게 마약성 진통제를 임상에 사용하고 있지 않은 현실을 고려해 1996년에 미국 통증 학회와 통증인 엽합회에서 합동 선언을 발표하였습니다.

3. 미국통증학회/미국통증의학연합회의 합동 선언 (1996) • 만성통증이 잘 치료되지 않는 경우가 종종 있다. • 만성통증 환자에게 마약성 진통제를 처방하는 것은 합리적인 의학적 치료이다. • 임상의사들은 마약제제를 처방하는데 주저해서는 안 된다[Drug Enforcement Administration, 1990] • 마약중독, 내성발생, 호흡억제에 대한 지나친 걱정이 마약성 진통제 사용에 걸림돌이다.

4. 듀로제식의 Abuse 발생 비율 • 통증 치료를 위해 처방된 마약성 진통제로 addiction이 생기는 경우는 거의 • 없습니다(생체 방어 기전 + 저용량 사용) • Oxycondone 같은 경구용 제제에 비해, Fentanyl patch는 주사가 가능한 form으로 • 전환(abuse시 행해짐)이 어려워, 보고된 abuse 발생율도 0.03%로 매우 낮습니다. David E. Joranson, JAMA 2000.

5. Fentanyl patch장기 투여시에도 내성 우려 적음 환자 통증을 “약한 통증인 VAS≤2로 유지하는” 투여 용량은 투여 7일째 37.6mcg, 10개월째 40.7mcg로 용량 증가 거의 없이 통증 조절 투여용량 37.6mcg 40.7mcg mcg 환자수 529 529 529 529 511 475 475 465 408 283 Mystakidou, et al., The Journal of Pain 2003 ; 4 (6)

6. 67.3mcg 61.6mcg 56.8mcg 58.2mcg 46.3mcg Not interfered at all 언제까지 처방 해야 하나요? • 의사의 판단에 따라 환자의 통증이 조절된다고 생각되면 적정기간 사용 후 서서히 용량 감량 등을 통해 처방을 중단(tapering off)하시면 됩니다. • 519명의 만성 통증 환자를 대상으로 한 외국의 장기 임상 결과를 살펴보면 1) 사용 4개월 후부터 환자의 통증이 사라져Fentanyl patch의 투여 중단 시작 2) 통증이 소실되어 중단하는데 걸린 평균 치료 기간11.9 개월+/- 8.5개월 3) 사용1년 후 전체 환자의 86%(408명)가 통증이 사라져 투여 중단 4) 그러나 1년 후에도 통증조절이 되지 않은 66명(전체의 14%) 이후 약물농도를 높이면서 4년까지 지속적으로 사용시 no pain에 도달. Mystakidou, et al., The Journal of Pain 2003 ; 4 (6)

7. 경구용 제제 : 대사과정과 임상적 의미 GI tract통해 흡수 GI tract Liver Circulation CNS Kidney 특징 Mu & kappa opioid 수용체에 작용 신장에서 활성 대사체로 바뀌어 배설 간에서 CYP450 2D6 효소에의해 대사 1차 간대사 효과로 복용 약물의 일부만 전신순환 혈액으로 흡수됨 생체이용률 저하 진통효과에 더 많은 약물 필요, 부작용 가능성 높아짐 임상적 의미 GI tract 거치면서 constipation유발 간에서 CYP450 2D6 효소에 의해 대사되는 다른 약물과 상호작용 (심혈관계 약물, 항우울제 등) 노인이나 신장 장애환자의 경우 용량을 저용량 으로 조절 필요

8. Fentanyl patch : 대사과정과 임상적 의미 72시간 지속적 흡수 Kidney CNS Liver Skin Circulation 특징 비활성 대사체로 뇨로 배설 소량의 약물성분만 간에 도달 약물성분이 피부를 통해 혈액으로 직접 이행 뇌/중추신경계의 Mu opioid 수용체에작용 간에서 다른 대사효소와 상호작용 적음  간 기능 장애 환자에게 안전 신장장애 환자에게도 안전 순수 mu receptor agonist로서 다른 수용체와의 상호작용 적음 임상적 의미 72시간 일정한 혈중농도 유지로 peak/troughs 없이 지속적인 통증조절 효과 • 1차 간 대사 효과 없음 • 내성 감소, GI 부작용 감소

9. Fentanyl patch사용 후 통증강도의 현저한 감소 국내 임상연구 결과 2) N= 65 외국 임상연구 결과1) N= 529 P = < 0.001 57% 통증 감소 7.3 2.7 1.7 1.3 • Mystakidou, J Pain, 2003 ; 4 (6) • FEN-KOR-10, Data on File

10. Fentanyl patch 투여로 “통증으로 인한 수면장애가 완전히 사라진” 환자 74.9% • Fentanyl patch 투여 4주 이내에 “통증때문에 잠을 깨지 않는 환자” 비율 : 32.% ㅡ> 74.9%로 증가 N = 599 대한신경외과학회 국내 임상연구 2005 (n=728)

11. Fentanyl patch 투여후 일상생활 및 보행 장애 개선 장애정도 심함 (P<0.001) (P<0.001) 장애정도 없음 대한신경외과학회 국내 임상연구 2005 (n=728)

12. Fentanyl patch 투여 4주 후 통증이 기분조절에 미치는 영향 개선 장애정도 심함 (P<0.001) 장애정도 없음 대한신경외과학회 국내 임상연구 2005 (n=728)

13. Fentanyl patch를 사용해 본 요통 환자의 86% 다른 환자에게도 사용 권장 대상환자 : 하부요통을 가진 만성통증 환자로서 기존 경구용 opioid 치료에도 반응하지 않던 환자 (n=50) 1) 통증조절 잘 됨 2) 일상생활 지장 개선 3) 삶의 질 개선 N = 50 Simpson, J Symptom Mange 1997;14

14. Fentanyl patch의 이상반응 발현 비율 시간이 지날수록 감소 • 구역, 구토, 현기증등 아편양 진통제의 전형적인 GI 및 CNS 이상반응은 시간이 지날 수록 발현 비율이 낮아져 투여 28일째 1.7%~7%로 감소

15. Fentanyl patch 사용환자군 • [국내임상결과] 만성하부요통(Stenosis, FBSS, etc.), 골관절염, 신경병증성 통증(postherpetic neuralgia, cord injury, diabetic neuropathy, postoperative neuralgia, post stroke pain, CRPS, etc.) • [해외논문] 근골격계 통증은 물론 신경병증성 통증에도 다양하게 사용 • 1) 대한통증학회 학술사업(n=724) 2) Mystakidou et al., The Journal of Pain 2003 ; 4 (6): 298-306

16. 만성통증에 있어 Fentanyl patch는 어떤 환자에게 사용? - 통증 강도기준 • [국내 임상연구결과] 약 1,517명의 만성통증환자를 대상으로 한 국내연구에 따르면 Fentanyl patch를 부착하기 시작할 당시 환자들의 통증강도는 기존 진통제를 복용하고 있음에도 불구하고 평균적으로 NRS(numeric rating scale)6.4~6.8점(range NRS 4점 ~10점)의 moderate to severe pain환자 (0점 : 통증 없음 ~ 10점 : 상상할 수 없을 정도의 극심한 통증) • [국내KOL] “….사실 통증을 주관적으로 호소하고 있어 VAS 통증강도를 완전히 의존하기는 어렵습니다만, 실제적으로 약 5점 정도는 넘는 경우Fentanyl patch를 쓰는 게 좋다고 생각합니다…” (J대학병원 신경외과 OOO 의사) • 1) 대한신경외과학회 학술연구, 대한통증학회 학술연구 • 2) 국내 NS consultation meeting 2007 . 10.

17. Post op 환자에게 Fentanyl patch 사용? • 수술 직후에는 사용해서는 안됩니다. 수술 직후는 환자의 호흡, intracranial pressure(두개내 압력) 등이 정상화되지않아 마약성 진통제의 용량이 지나칠 경우 생명을 위협하는 심각한 호흡부전 등을 초래할 수 있기 때문입니다. • 따라서 허가사항에도 급성 통증이나 수술 후 통증의 경우 치료기간이 짧아 이 약의 용량적정을 위한 충분한 시간을 확보할 수 없으므로 사용상 주의(경고)라고 되어 있습니다. • 단, 외국의 임상 연구2) 피험자 선정 제외기준을 살펴보면, 수술한 지 7일 이내의 환자나 앞으로 수술한 환자를 연구에서 제외하고 있어 상기 조건이 아닌 적어도 수술 7일이 지났음에도 불구하고 통증 조절이 되지 않는 postoperative neuralgia와 같은 chronic pain 환자에게는 사용을 고려해 볼 수 있음을 시사해주고 있습니다. 그러나 가급적 외래 base 의 만성통증환자에게 사용을 권장합니다. • Fentanyl patch 사용설명서, 한국얀센 • Mystakidou et al., The Journal of Pain 2003 ; 4 (6): 298-306

18. 언제 중단하며 중단할 때는 어떻게 해야 하나요? • 다른 진통제와 마찬가지로 환자의 통증이 조절 여부로 결정하시면 됩니다. 실제 임상에서는 통증조절이 잘 되어 환자 스스로가 판단하여 듀로제식 패취 붙이는 것을 줄이고 패취가 남았다고 보고하는 경우가 있으며, 이런 경우 tapering off를 시도할 만합니다. • (Tapering off) 계획적으로 듀로제식의 투여를 중단할 때는 매번 visit할 때마다 환자의 통증조절정도와 반응을 살펴가며, 이전 듀로제식 용량의 25%~50%씩 감량하는 방식을 취합니다. • 다만 만성 통증 환자이므로 통증이 조절되더라도 최소 3~6개월 정도는 투여하시는 것을 권장하고 있습니다. 만성통증 Consultation Meeting, 2007. 10.(NS)

19. 못 끊는 환자도 있나요? • 소수이지만 듀로제식 외에는 통증치료에 다른 대안이 없는 경우가 있습니다. 장기 follow-up을 한 임상 논문이나 실제 처방하고 계신 선생님들의 경험에 따르면 약 10% 내외의 환자는 듀로제식을 중단할 경우, 다시 통증이 재발되고 다른 약물치료나 비약물 요법으로도 대안이 되지 않아 2~3년간 지속적으로 투약을 받는 경우가 있습니다. • 그러나 90%의 대부분의 환자들은 대개 6개월~1년 이내에 통증이 조절되어 투여를 중단하게 됩니다. • Mystakidou et al., The Journal of Pain 2003 ; 4 (6): 298-306 • NS KOL Consultation Meeting 2007. 10.

20. 이상반응에 있어서 Fentanyl patch vs 경구용 마약성 진통제 만선 통증 환자에서 듀로제식과 경구용 모르핀을 비교한 임상 결과에 따라면 듀로제식 투여군이 경구용 몰핀군에 비해 통계적으로 유의하게 낮은 이상반응 비율을 보였다. ** ** p<0.001 ** ** ** Clark AJ. Curr Med Res Opin. 2004 Sep;20(9):1419-28