PEDİATRİK TÜMÖRLERDE RADYOTERAPİ

1. PEDİATRİK TÜMÖRLERDE RADYOTERAPİ Dr. Candan DEMİRÖZ ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ ANABİLİM DALI

2. GİRİŞ • Çocukluk çağı neoplazmlarının tedavisinde RT cerrahi ve kemoterapi ile birlikte küratif tedavinin önemli bir öğesidir ve yüksek kür oranlarının sağlanmasında önemli katkısı vardır. • ABD’de yılda yaklaşık 8000 yeni olgu saptanmaktadır • Kombine tedavilerle kür oranları %65’i aşmaktadır • Pek çok durumda yüksek kür oranlarının sağlanmasında RT’nin rolü önemli olmakla birlikte özgün yan etkileri vardır • Somatik etkiler • Entelektüel etkiler • Karsinojenik etkiler • Endikasyonlar iyi değerlendirilmeli • Yarar / Zarar dengesi iyi oluşturulmalıdır

3. Sık Görülen Tümörler Akut Lenfoblastik Lösemi Nöroblastoma Wilms Tümörü Rabdomyosarkom Ewing’s Sarkomu Pediatrik Sarkomlar Çocukluk Çağı Beyin Tümörleri

4. Akut Lenfoblastik Lösemi • ALL tüm çocukluk çağı tümörlerinin %25’ini oluşturur • Klinik ve biyolojik parametreler risk gruplarını oluşturur (NCI/1993); • Standart Risk;1-9 Yaş arası ve BK sayısı 50 000’in altında olması • Yüksek Risk;9 yaşından büyük ve BK sayısı 50 000’in üstünde • 1950’lerde kemosensitif oldukları anlaşılmıştır • Son yıllarda %70’lere varan oranda kür sağlanmaktadır • KT sonrası CNS relapsları sık görülmektedir

5. Akut Lenfoblastik Lösemi • İntratekal Mtx ile birlikte CNS RT’si relapsları %50-60 azaltmaktadır • Yaş (1yaş altı &10 yaş ve üstü kötü) ve BK sayısı en önemli prognostik faktörlerdir • T-Cell orijin B-Cell Orijine göre kötüdür, kızlarda prognoz daha iyidir • Ateş, kanama ve kemik ağrısı en sık başlangıç semptomudur • Ekstramedüller olarak testis, beyin ve böbrekler tutulabilir

6. TEDAVİ ALL • Tedavi süresi 2,5-3 yıldır. Tedavi aşamaları; • Remisyon indüksiyon • CNS preventive tedavi • Konsolidasyon • İdame • Kemoterapiye erken yanıt önemli bir prognostik göstergedir

7. ALL’de RT endikasyonları; • Yüksek riskli olgularda preventive kranial irradiasyon (12-24 Gy) • CNS relapslarında kraniospinal irradiasyon (kranial 24-30 Gy, spinal 12-18 Gy) • Testis tutulumunda testiküler RT (20-26 Gy) RT komplikasyonları; • Lökoensefalopati (Mtx ile birlikte) • Nöroendokrin disfonksiyonlar (Büyüme hormonu) • Kognitif yetersizlik • Karsinojenezis (%1-2)

8. NÖROBLASTOM • Dördüncü en sık çocukluk çağı tümörüdür (%8-10, 15 yaş altı) • Ortanca yaş 2’dir • Otonom sinir sistemi hücrelerinden köken alır • Başlangıç semptomu yerleşim yerine göre değişir • En sık adrenal bez, spinal ganglionlar, torasik ganglion ve pelviste yerleşir • Tanısal işlemler • CT yada MRI • Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi • 131 I veya 123 I-MIBG • Toraks CT • idrarda VMA ve HVA • Evreleme şemaları; Ewans-D’Angio, POG ve INSS

9. TEDAVİ NÖROBLASTOMA • Evre-1 Tek başına cerrrahi • 2A; Cerrahi+KT • 2B-3; Cer.+KT • Rest varsa RT • 4S; Cer. KT? • Semptom varsa RT • 1 yaşında, yapışık lenfnodu yoksa KT+RT • 1 yaşından büyük ise KT +RT • Yüksek doz KT, RT ve/veya cerrahi • Düşük Riskli Hastalar. • Bir yaşından küçük • Stage 1, 2, 4S • N-myc amplifikasyonu yok • DNA hiperploidili yada near triploide yakın • Sinir büyüme faktörü expresyonu yüksek • 1p LOH yok • Orta Riskli Hastalar. • Bir yaşından büyük veya bir yaşında • Stage 2B, 3, 4 • N-myc amplifikasyonu yok • DNA near dipploid yada near tetraploid • Sinir büyüme faktörü expresyonu değişken • 1p LOH +/- • Yüksek Riskli Hastalar. • Bir yaşından büyük • Stage 3 yada 4 • N-myc amplifikasyonu var • DNA near diploid yada tetraploid • Sinir büyüme faktörü expresyonu düşük • 1p LOH +/-

10. WİLMS TÜMÖRÜ • Yüksek oranda kür sağlanabilen neoplazmlardır • Embryonik nefrojenik kalıntılardan köken alır • %70’i 4 yaşın altındadır • Abdominal kitle ile ortaya çıkar bazen ağrı ve hemotüri olabilir • Genitoüriner anomalilerle birlikte görülebilir • %85’i differansiye epitelyal tümörlerdir %12-15’i kötü differansiye tümörlerdir. Clear cell sarkom teknik olarak farklı olmakla birlikte aynı grupta incelenir ve kötü prognozludur. Rabdoid tümörlerde böbrekte yerleşen kötü prognozlu tümörlerdir. • Tümör boyutu, kapsüler invazyon ve metastaz kötü prognostik özelliklerdir

11. TEDAVİ Wilms Tümörü • RADYOTERAPİ ENDİKASYONLARI • İyi differansiye histoloji • Stage III’te tümör yatağına 10.8 Gy • Stage IV’te Akciğer 12 Gy, tüm abdomen 10.8 Gy • Anaplastik tümörler • Stage II-III 10.8 Gy tm. yatağı yada tüm abdomen ve 12 Gy Akciğer • Clear cell ve rabdoid tm • Stage I-III 10.8 Gy tm yatağına • Stage IV akciğer (12 Gy), Tüm abdomen veya tm yatağı10.8 Gy

12. RABDOMYOSARKOM • İskelet kasından köken alır ve çocukluk çağı sarkomlarının %70’ini oluşturur • %40 baş-boyun, %20-25 GÜS,%15-20 extremiteler ve %15-20 gövdede görülür • Lokal yayılım, lenfatik yayılım ve uzak metastaz görülür • Nazofarenks, paranazal sinüs, orta kulak ve infratemporal fossa parameningeal yerleşim olarak gruplandırılır • Baş-boyun bölgesinde daha nadir olmakla birlikte %30-40 oranında lenf nodu metastazı görülebilir • IRS ve TNM sistemleri kullanılmaktadır • Alveoler ve embryonel subtipleri vardır

13. TEDAVİ RABDOMYOSARKOM • RADYOTERAPİ ENDİKASYONLARI • Tedavide cerrahi, RT ve kemoterapi kombinasyonu ve koordinasyonu önemlidir • Orbital tümörlerde tek başına %90 kontrol sağlayabilmektedir (50-60 Gy) • IRS Grup-I’de cerrahi ve RT • IRS II ve III’te KT+RT %70-90 lokal kontrol sağlar • Parameningeal yerleşimde kafa tabanını içine alan geniş lokal RT uygulanır • Diğer alanlarda preterapi tümör volümü 2-3 cm sınırla alınır. • Pelvik yerleşimde pelvik nodlarda tedavi alanına katılır.

14. PEDİATRİK BEYİN TÜMÖRLERİNDE RADYOTERAPİ

15. Epidemiyoloji • Çocukluk çağı neoplazmlarının %20’sini beyin tümörleri oluşturur • Lösemilerden sonra ikinci sıradadır • İnfratentorial yerleşim biraz daha fazladır (%50-55) • Ailesel Hastalıklarla İlişki • Nörofibramatosis Tip-I • Tuberoz Sklerozis • Turcot Sendromu • Li Fraumeni Sendromu (p53 mutasyonu, meme ca, familial sakom) • Ailesel Medulloblastoma • Radyasyon • >30 Gy; %4, 12-30 Gy; %1.5) • İntratekal Methotrexate

16. Sık Görülen Histolojiler Medulloblastoma Epandimoma Astrositoma Beyin sapı gliomu

17. Medulloblastoma • Embryolojik olarak serebellumun external glanduler tabakasında bulunan multipotent medulloblastlardan köken alırar. • Posterior fossada yerleşen özgün bir “primitif nöroektodermal tümördür”. • Ortalama yaş 5-6 olup %30’u 3yaşın altındadır. • Serebellumun vermisinden köken alıp IV. ventrikülü doldurur.

18. Medulloblastoma • Beyin sapını infitre eder ve ventrikül tabanına yapışır. • Araknoid membrana lokal yayılım sıktır. • Tanıda %20-30 oranında subaraknoid yayılım vardır. • Olguların %20’sinden azında BOS sitolojisi pozitiftir.

19. MEDULLOBLASTOMA EVRELEME (CHANG) T1: Tümör < 3 cm çapında T2: Tümör > 3cm çapında T3a: Tümör >3 cm ve aquaductus Sylvius ve/veya foramen Luschka’ya yayılmış T3b: Tümör>3 cm ve beyin sapına belirgin yayılım (genellikle intraoperatif tümör yayılımının gösterilmesi olarak tanımlanır). T4: Tümör > 3cm ve aquaductus Sylvius’un üstüne geçmiş ve/veya foramen Magnum’un altına geçmiştir. M0: Subaroknoid yada uzak metastaz yok M1: BOS’ta tümör hücresinin bulunması. M2: Subaraknoid boşluk, üçüncü ventrikül veya lateral ventriküller içine yayılmış tümör M3: Spinal subaraknoid boşluğa gross nodüler seeding M4: Serebrospinal axis dışına yayılım.

20. TEDAVİ MEDULLOBLASTOMA • İlk seçenek “gross total rezeksiyon”dur. • %70-90 oranında total yada totale yakın rezeksiyon olasıdır • Operatif mortalite %0-2’dir • Radikal rezeksiyondan sonra önemli morbidite oranı %40’tır. • Radyoterapi küratif tedavinin önemli bir öğesidir. • Medulloblastomlar kemosensitif tümörlerdir. • CCG ve SIOP’un ilk çalışmalarında yüksek (VCR-CCNU-Prednizon) riskli olgularda (<2 yaş, inkomplet rezeksiyon ve nöroaksis yayılımı) radyoterapiyle birlikte kullanıldığında yarar gösterilememiştir. • POG çalışmasında MOPP ile önemli ölçüde avantaj görülmüştür. • Son çalışmalarda yüksek risli olgularda VCR+RT ve takiben Cisplatin+VCR+CCNU ile önemli ölçüde hastalıksız sağkalım avantajı gösterilmiştir.

21. MEDULLOBLASTOMA RADYOTERAPİ • Kraniospinal irradyasyon esastır. • Supin pozisyonunda iki lateral kranial alan ve duruma göre bir yada iki spinal alanla S3’e kadar olan bölge radyoterapi alanına dahil edilir. • Standart nöroaksis dozu 35-36 Gy (1.5-1.8 Gy/fx) olup 23.4 Gy’lik düşük doz çalışmalarında 36 Gy’in üstünlüğü vardır. POG ve CCG çalışmalarında kemoterapi ile düşük dozun yüksek dozla karşılaştırılması çalışması sürmektedir. • Tüm kranium 45 Gy ve posterior fossaya 54 Gy verilir (kontrol oranı %80).

22. Medulloblastomada cerrahi ve radyoterapi ile elde edilen sağkalım sonuçları

23. EPENDİMOMA • Ventriküler sistemdeki epandim hücrelerinden köken alır. • Çocuklarda intrakranial neoplazmların %90’ını oluşturur • %60-70’i posterior fosssada primer olarak da IV. ventrikülde yerleşir • Histolojik grade ile sonuçlar arasındaki ilişki belirgin değildir. • Ortalama görülme yaşı 5-6 olup %25-35’i 2 yaşın altındadır. • Tanıda olguların %50’sinde foramen Magnum’un altına geçmiş olup genellikle C2-C3 arasına kadar bazende C5’e kadar uzanabilir • Supratentorial olanlar parietal ve frontal loblarda yerleşim gösterir.

24. TEDAVİ EPANDİMOMA • İlk seçenek “gross total rezeksiyon”dur. • Komoterapiye yanıt veren infantlarda daha komplet bir rezeksiyon için küratif rezeksiyon geciktirilebilir. • Gross total rezeksiyon oranı %50 olguda olasıdır. • Operatif mortalite oranı %3-5 olarak bildirilmektedir. • Radikal rezeksiyondan sonra önemli morbidite oranı %40’tır. • Radyoterapi lokal kontrol ve sağkalıma katkıda bulunur. • İnfantlarda cerrahiden sonra kemoterapiyle RT’nin başlangıcı bir yıl geciktirilebilir. Daha fazla gecikme souçları olumsuz yönde etkileyebilir. • Epandimomlar kemosensitif tümörlerdir. • Özellikle alkali ajanlar ve sisplatin etkilidir.

25. RADYOTERAPİ EPANDİMOMA • Başlangıçta kraniospinal disseminasyon %3-16 oranındadır. İlk serilerde posterior fossa yerleşimliyüksek grad’lı ve anaplastik astrositomlarda daha sık seeding olduğu bildirilirken son serilerde bu ilişki açık olarak ortaya konulamamıştır. (Royal Marsden) • Posterior fossa yerleşimlilerde standart alan posterior fossa ışınlamasıdır. C2-C3 arasına kadar inilir. Eğer tümörün aşağıya yayılımı varsa 2 vertebra sınırla alınır. • Geniş alandan 45 Gy verildikten sonra tümör yatağına 50-55 Gy, eğer rezidüel tümör varsa bu bölgeye 60-65 Gy’e çıkacak şekilde alanlar küçültülür.

26. Epandimomlarda cerrahi ve radyoterapi ile elde edilen sağkalım sonuçları

27. SEREBELLAR ASTROSİTOMLAR • Serebellar astrositomlar benign lezyonlardır ve 3-5 yaşlarında görülür • Histolojik olarak %85’i juvenil pilositik astrositomlardır JPA). • Tam rezeksiyon tedavi seçeneği olup %80-90’ında yapılabilmektedir. • JPA’da inkomplet rezeksiyondan sonra bile 10-20 yıllık sağkalımlar elde edilebilmektedir • Diffüz serebellar astrositomlarda sağkalım sonuçları oldukça kötüdür (%7-%45) ve erken relapslar sık görülür. • Diffüz serebellar astrositomlarda postoperatif RT rezidüel tümör varlığında yapılabilir. • Tedavi alanı tümörü kapsayacak volümde olmalı ve geniş volüm ışınlamasından kaçınılmalıdır.

28. BEYİN SAPI GLİOMLARI • Orta beyin, pons ve medulladan köken alan gliomlardır. • Anatomik lokalizasyonları ve büyüme özellikleri (diffüz yada fokal) klinik prezentasyonu ve sonucu belirler. • %75’inden fazlası pons gliomları olup diffüz ve ekspansif bir yayılımla orta beyin, medulla yada serebellopontin pedünkülü invaze eder. • Histolojik verifikasyonçoğunlukla olanak dışı olmakla birlikte elde edilen sonuçlar fibriler astrositomlar ve malign gliomların eşit oranda görüldüğünü göstermektedir. • Beyin sapı gliomları 3-9 yaş arasında görülür.

29. TEDAVİ BEYİN SAPIGLİOMLARI • 2-6 ay’dan kısa süreli klasik semptomlar (fasial asimetri, diplopi, yutma ve konuşma fonksiyonlarında bozulma) ve diffüz infiltran pontin gliomun görüntülenmesi pons tümörlerinin tanısı için yeterlidir. • Ponstan yapılacak biopsinin morbiditesi ve histolojinin tedaviyi değiştirmemesi nedeniyle cerrahiden kaçınılmaktadır. • Görüntüleme bulguları ve semptomların atipik olması durumunda stereotaktik yada açık biyopsi yapılması gerekebilir. • Dorsal exofitik lezyonlar iyi planlanmış bir cerrahi ile çıkarılabilir. Yalnızca medullanın arkasına doğru yapışmış dördüncü ventrikülü dolduran tümörlerde bu iyi bir seçenek olabilir ve sadec subtotal rezeksiyonla bile %75’lik 5-10 yıllık sağkalım elde edilebilir.

30. BEYİN SAPIGLİOMLARI RADYOTERAPİ • İnfiltran pons gliomlarında sonuç genellikle kötü olmakla birlikte radyoterapi ile %75 oranında klinik iyileşme sağlanabilmektedir. • Pons gliomlarında objektif parsiyel yanıt oranı %50’den azdır (tm kitlesinde %50’den fazla küçülme). Bu nedenle hiperfraksiyone RT’nin rolü araştırılmaktadır. • Orta beyin ve medullanın intrensek lezyonlarında da RT gerekmektedir. • Fokal pontin tümörler nadir görülür ve RT’ye oldukça iyi yanıt verirler. • KT etkinliği bu hastalarda sınırlıdır.

31. BEYİN SAPIGLİOMLARI RADYOTERAPİ • Ponsun infiltran tümörleri 2-3 cm’lik anatomik sınırla tedavi edilirler. • Dorsal ekzofitik lezyonlarda RT alanı postoperatif rezidüel tümöre göre yada pons yada medullanın arka ve/veya yanyüzeyleri boyunca progresyonuna göre belirlenir. • Dorsal egzofitik lezyonlarda 50-55 Gy konvansiyonel RT uygulanmaktadır. Bu lezyonlarda stereotaktik 3D RT daha uygundur.

32. Beyinsapı Gliomlarında hiperfraksiyone radyoterapi sonuçları

33. SONUÇ • Medulloblastomada postoperatif kraniospinal RT lokal kontrol ve sağkalımı arttırır. • Epandimomlarda geniş lokal RT tümör kontrolü ve sağkalıma katkı sağlar • Düşük gradli beyin sapı astrositomlarında diffüz tümörlerde rest tümör varlığında veya lokal relapslarda RT uygulanabilir. • Beyinsapı gliomlarında lokal RT ana tedavi modalitesidir. • 3 yaşından küçüklerde kemoterapi ile RT uygulaması bir yıl kadar geciktirilebilir.