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Cooperating gene mutations in acute myeloid leukemia : a review of the literature

Cooperating gene mutations in acute myeloid leukemia : a review of the literature. A Renneville, C Roumier, V Biggio, O Nibourel, N Boissel, P Fenaux and C Preudhomme Leukemia (2008) 22, 915-931. LAM. Hétérogénéité phénotypique et génétique Anomalies génétiques majeures

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Cooperating gene mutations in acute myeloid leukemia : a review of the literature

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  1. Cooperating gene mutations in acute myeloid leukemia : a review of the literature A Renneville, C Roumier, V Biggio, O Nibourel, N Boissel, P Fenaux and C Preudhomme Leukemia (2008) 22, 915-931

  2. LAM Hétérogénéité phénotypique et génétique • Anomalies génétiques majeures • Mutations : pathogénèse • Mutation affectant la prolifération cellulaire : altération des voies tyrosine kinase (Flt 3, c kit, RAS, PTPN11) • Mutation attenuant la différenciation (AML1, CEBPA) • Mutation affectant la régulation du cycle cellulaire et de l’apoptose (P53, NPM1)

  3. Classification • LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes : • t(8;21) : AML-ETO • t(15;17) : pml-rar • Avec éosinophilie médullaire : anomalie chr 16 • Anomalie 11q23

  4. LAM avec dysplasie multilignées • LAM post chimiothérapie • LAM non classées

  5. Pourquoi rechercher les mutations • Visée pronostic • Adaptation des risques thérapeutiques • Nouvelles thérapeutiques • Compréhension des mécanismes leucémogène

  6. Mutation entraînant la prolifération • Flt-3 • C-Kit • RAS • PTPN11 • Autres : JAK 2, MPL515

  7. Flt-3 • FMS Like Tyrosine kinase 3 • Chr 13q12 • Exprimé sur progéniteurs myéloïdes et lymphoïdes • Perte d’expression au cours de la différenciation • Patho : surexprimé dans les blastes de LAM (dans 30-45% des LAM)

  8. Mutations Flt-3 • 2 types : • Duplication en tandem : ITD : la plus fréquente Forte incidente dans CN-LAM, t(15;17), t(6;9) • Mutations dans l’exon 20 : TKD La mutation entraîne phosphorylation du récepteur : active voies : PI3K/AKT, RAS/MAPK, JAK2/STAT5

  9. Mutations Forming Subgroups in AML: Just Like Cells, They Are Constantly Dividing and Interacting Peter Emanuel, MD The hematologist Nd07

  10. Modèle murin : Flt-3 ITD : LMMC Flt-3 TKD : anomalies lymphoïdes Jamais de LAM : fLT-3 mut non suffisant

  11. Valeur pronostic • Double mutation : ITD+TKD : hyperleucocytose +++, blastose médullaire ++ • Flt-3 ITD : PEJORATIF: + de rechute, RC + courte • Si Homozygote pour mut : péjoratif +++ • + fragment dupliqué long, + le pronostic est mauvais De + : facteur pronostic, suivi maladie résiduelle, cible thérapeutique

  12. C Kit • Rcpt : Glycoprotéine transmembranaire • Ligand : SCF • Dimérisation et phosphorylation entraîne activation voies : STAT3, PI3K • Mutation : touche 1 AA, la plus fréquente : D816V exon17

  13. Annales de Biologie Clinique. Volume 62, Numéro 6, 657-69, Novembre-Décembre 2004, revue générale

  14. Diagnostic/ pronostic • C-kit muté : au diag de LAM Hyperleucocytaire, de novo ou IIr • Abste si t(15;17), caryotype complexe • LAM 2 : 70% mutée c Kit • Mauvais pronostic, +++ si assos avec t(8;21) • Thérapeutique : action des inhibiteurs de la tyrosine kinase

  15. RAS • Famille des guanine nucleotide binding protein Régulation de la transduction du signal( Flt3, c Kit) • Physio : équilibre entre 2 formes : • GTP-Bound : active • GDP-Bound : inactive

  16. 3 gènes RAS fonctionnels : N, K, H • Mutation N et K : activation de la fonction GTP ase • Etude sur SMD : si prsce mut : + de risque de LAM • Anomalies cytogénétiques concomitantes : Inv16, t(16;16), inv3, t(3;3)

  17. Rarement présent si t(15;17), anomalie complexe • N’est pas utilisable en marqueur pronostic, ni dans le suivi de MR

  18. Gène PTPN11 • Protein Tyrosine Phosphatase Nonreceptor 11 • Chr 12q24 • Code pour prot cytoplasmique : SHP-2 activité phosphatase sur substrat inconnu • Forte expression dans cellule hématopoïétique, intervient dans voies de signalisation de FC, H, Cytokines, molécules d’adhésion • Retrouvée dans 35% des LMM juvénile, 9% des LAM de l’adulte • Impact pronostic non évalué

  19. Autres • JAK2 : V617F : PV, TE, LAM IIr au SMP T875N et A572V : LAM7 Mut MPL 515 : croissance indépendante des cytokines, hypersensibilité au TPO

  20. Mutation intervenant sur la différenciation CBF : core binding factor : fortement exprimé dans précurseurs myélomonocytaires, et pendant la différenciation granulaire • AML 1 • CEBA • Autres : WT 1, PU.1

  21. AML 1 • Code pour une sous unité du Core Binding Factor • Chr 21q22 • 3 isoformes (variation partie C term) • Mutation monoallélique (le + souvent) : abolie transactivation cellulaire induite par le M-CSF • Mutation dans 6 à 10% des LAM de l’adulte

  22. Associé à des anomalies cytogénétiques : tri21, tri13 Nombreuses protéines de fusion : t(8;21) : AML1-ETO t(12;21) : AML1-ETV6 t(3;21) : AML1-MDS1 LAM 0 : mut bi allélique, 15-50 % des cas

  23. C/EBa • CCAAT / enhancer binding protein • Chr 19q13.1 • Code pour FT fortement exprimé dans précurseurs myélomonocytaires, et pendant la différenciation granulaire : • Régulation - de c Myc • Régulation + des gènes spécifiques de la lignées granulaire • Inhibe prolifération cellulaire

  24. 3 mécanismes • T (8;21) : AML1-ETO : régulation négative sur C/EBPa • Hyper méthylation du promoteur : gène silencieux • Mutation sur le gène

  25. Mécanisme leucémogène : Pabst et coll. : perte de C/EBPa : bloque différentiation cellulaire : facilite processus leucémogène

  26. Mutation de gènes régulant le cycle cellulaire et l’apoptose • NPM1 • P53

  27. NPM1 = nucleolar phosphoprotein B23 = numatrin =nucleoplasmin Chr 5q35 Protéine canal entre noyau et cytoplasme, exprimée en réponse au stress cellulaire et au processus oncogène

  28. Anomalies retrouvées dans : • lymphome avec t(2;5) • LAM 3 avec t(5;17) • 30 % LAM de novo Plus de 40 mutations trouvées Le plus souvent associé à un caryotype normal Facteur pronostic selon statut Flt 3

  29. P53 • Protéine gardienne du génome • Chr 17p163 • Perte de P53 : instabilité génomique, défaut d’apoptose • Inactivation par délétion, mutation, t(5;17)

  30. En général : résistance au CT, survie courte • Si détection perte d’hétérozygotie : (LOH) : très mauvaise réponse au chimiothérapies, transplantation à considérer ++++

  31. Discussion • Application clinicobiologique Table 1 • Pronostic • Processus leucémogène : ex : PML-RAR, AML1-ETO : réduit réparation de l’ADN indice pronostic : cf fig 1 : screening mutationel Marqueurs de MR : flt-3 ITD, NPM1

  32. En pratique • Caryotype : • Défavorable • Intermédiaire : Flt-3 puis si - : CEPBA • Favorable : sauf pour t(15,17) : Flt-3, Si - : cKit, Npm1

  33. Potentiel thérapeutique • Greffe dès première RC • Inhibiteurs Flt-3 (PKC 412, CEP 701…) • C Kit : ++ si on connaît la mutation exact : ex : ins/del exon 8, substitution codon 822 : sensible à l’imatinib mais D816 : résiste

  34. The role of FLT3 in haematopoietic malignancies Derek L. Stirewalt & Jerald P. Radich Nature Reviews Cancer 3, 650-665(September 2003)

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