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分子の立体構造と生命講義　 3 回目 3-Dimensional Molecular Structure for the Life Science

分子の立体構造と生命講義　 3 回目 3-Dimensional Molecular Structure for the Life Science. 北里大学薬学部 3 年前期選択　 2008 年 4 月 -7 月　 12 回 担当者　梅山秀明、竹田 - 志鷹真由子、寺師玄記、加納和彦 毎週月曜日 4 時限　 2 ： 30-3 ： 45 　港区白金キャンパス 1501 教室 Hideaki Umeyama, Ph.D., Professor School of Pharmacy, Kitasato University

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分子の立体構造と生命講義　 3 回目 3-Dimensional Molecular Structure for the Life Science

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Presentation Transcript

  1. 分子の立体構造と生命講義　3回目3-Dimensional Molecular Structure for the Life Science • 北里大学薬学部3年前期選択　2008年4月-7月　12回 • 担当者　梅山秀明、竹田-志鷹真由子、寺師玄記、加納和彦 • 毎週月曜日4時限　2：30-3：45　港区白金キャンパス1501教室 • Hideaki Umeyama, Ph.D., Professor • School of Pharmacy, Kitasato University • 5-9-1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo 108-8641, Japan • phone : +81-3-5791-6330 fax : +81-3-3446-9553 • e-mail:umeyamah@pharm.kitasato-u.ac.jp • 港区白金５－９－１ • 北里大学薬学部教授 • （理化学研究所客員主管研究員、東北大学未来研客員教授） • 梅山秀明 • http://famshelp.gsc.riken.jp/famsbase/index.html • http://www.pd-fams.com/index_ja.html • http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/bmd/files/achievement.html • http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/bmd/ • http://h20pharm.kitasato-u.websyllabus.jp/content/versionview/235/29

  2. 統合失調症治療薬 • 精神疾患である。 • 統合失調症の発症は１０歳代から３０歳代 • 急性期には幻覚や妄想などの陽性症状 • 慢性期には感情の鈍化や意欲の欠如の陰性症状 • ２００５年の数は約７６万人、入院患者の平均在院日数は、　６０９日（厚生労働省発表) • 3分の１の患者は既存薬で回復が難しいので、より効果の高い薬剤が必要。 • 世界では、成人の０．７％が発症し、患者数は２４００万人と推定されている。

  3. 統合失調症治療薬 • 統合失調症治療の患者の脳の中で、ドーパミンの過剰な情報伝達が起きていると推測され、 • ドーパミンニューロンの機能抑制薬が多く、 • 定型抗精神病薬として、 • ドーパミンD2受容体拮抗薬が主流だった。 • ただし、定型抗精神病薬は陽性症状にしか効果が期待できない。 • 近頃、副作用の少ない、陰性症状にも薬効のある、 • 非定型抗精神病薬である弱いドーパミンD2受容体拮抗薬 • が、統合失調症治療薬の主流となりつつある。

  4. 非定型抗精神病薬である弱いドーパミンD2受容体拮抗薬　　3分類非定型抗精神病薬である弱いドーパミンD2受容体拮抗薬　　3分類 • (1)セロトニン・ドーパミン受容体拮抗薬（SDA） • ドパミンD2受容体及び • セロトニン5-HT2受容体 • セロトニン受容体、ドーパミン受容体に作用する • (2)多受容体作動薬 • セロトニン・ドーパミン受容体以外にも作用する • (3)ドーパミン部分作動薬 • ドーパミン受容体の一部に作用する

  5. ドーパミン- Wikipedia • ドーパミン（英:Dopamine）は中枢神経系に存在する神経伝達物質で、 • アドレナリン、ノルアドレナリンの前駆体でもある。 • 運動調節、ホルモン調節、快の感情、意欲、学習などに関わる。 • セロトニン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ヒスタミン、ドーパミンを総称してモノアミン神経伝達物質と呼ぶ。 • またドーパミンは、ノルアドレナリン、アドレナリンと共にカテコール基をもつためカテコールアミンとも総称される。

  6. CID: 681dopamine; Hydroxytyramin; Oxytyramine ... • Properties Computed from Structure: • Molecular Weight: 153.17844 g/molMolecular Formula: C8H11NO2XLogP: 0.9Hydrogen Bond Donor Count: 3Hydrogen Bond Acceptor Count: 3Rotatable Bond Count: 2Tautomer Count: 18   more... • Descriptors Computed from Structure: • IUPAC Name: 4-(2-aminoethyl)benzene-1,2-diolCanonical SMILES: C1=CC(=C(C=C1CCN)O)OInChI: InChI=1/C8H11NO2/c9-4-3-6-1-2-7(10)8(11)5-6/h1-2,5,10-11H,3-4,9H2

  7. CID: 5816epinephrine; adrenaline; l-Adrenaline ... • Properties Computed from Structure: • Molecular Weight: 183.20442 g/molMolecular Formula: C9H13NO3XLogP: 0.5Hydrogen Bond Donor Count: 4Hydrogen Bond Acceptor Count: 4Rotatable Bond Count: 3Tautomer Count: 10   more... • Descriptors Computed from Structure: • IUPAC Name: 4-[(1R)-1-hydroxy-2-methylaminoethyl]benzene-1,2-diolCanonical SMILES: CNCC(C1=CC(=C(C=C1)O)O)OIsomeric SMILES: CNC[C@@H](C1=CC(=C(C=C1)O)O)OInChI: InChI=1/C9H13NO3/c1-10-5-9(13)6-2-3-7(11)8(12)4-6/h2-4,9-13H,5H2,1H3/t9-/m0/s1

  8. CID: 439260norepinephrine; noradrenaline; L-Noradrenaline ... • Properties Computed from Structure: • Molecular Weight: 169.17784 g/molMolecular Formula: C8H11NO3XLogP: 0.2Hydrogen Bond Donor Count: 4Hydrogen Bond Acceptor Count: 4Rotatable Bond Count: 2Tautomer Count: 10   more... • Descriptors Computed from Structure: • IUPAC Name: 4-[(1R)-2-amino-1-hydroxyethyl]benzene-1,2-diolCanonical SMILES: C1=CC(=C(C=C1C(CN)O)O)OIsomeric SMILES: C1=CC(=C(C=C1[C@H](CN)O)O)OInChI: InChI=1/C8H11NO3/c9-4-8(12)5-1-2-6(10)7(11)3-5/h1-3,8,10-12H,4,9H2/t8-/m0/s1

  9. ドーパミン- Wikipedia • 統合失調症の陽性症状（幻覚・妄想など）は基底核や中脳辺縁系ニューロンのドーパミン過剰によって生じるという仮説がある。 • 覚醒剤はドーパミン作動性に作用するため、中毒症状は統合失調症に類似する。 • 強迫性障害、トゥレット障害、注意欠陥多動性障害（ADHD）においてもドーパミン機能の異常が示唆されている。 • 一方、 • パーキンソン病では黒質線条体のドーパミン神経が減少し筋固縮、振戦、無動などの運動症状が起こる。 • また抗精神病薬などドーパミン遮断薬の副作用としてパーキンソン症状が起こることがある。 • 中脳皮質系ドーパミン神経は、とくに前頭葉に分布するものが報酬系などに関与し、意欲、動機、学習などに重要な役割を担っていると言われている。 • 陰性症状の強い統合失調症患者や、一部のうつ病では前頭葉を中心としてドーパミンD1の機能が低下しているという仮説がある。

  10. >gi|118228|sp|P21728.1|DRD1_HUMAN D(1A) dopamine receptor

  11. CID: 681dopamine; Hydroxytyramin; Oxytyramine ...

  12. CID: 681dopamine; Hydroxytyramin; Oxytyramine ... • Properties Computed from Structure: • Molecular Weight: 153.17844 g/molMolecular Formula: C8H11NO2XLogP: 0.9Hydrogen Bond Donor Count: 3Hydrogen Bond Acceptor Count: 3Rotatable Bond Count: 2Tautomer Count: 18   more... • Descriptors Computed from Structure: • IUPAC Name: 4-(2-aminoethyl)benzene-1,2-diolCanonical SMILES: C1=CC(=C(C=C1CCN)O)OInChI: InChI=1/C8H11NO2/c9-4-3-6-1-2-7(10)8(11)5-6/h1-2,5,10-11H,3-4,9H2

  13. 脳内の薬物作用機序について Ⅰ．抗精神病薬の作用機序（効果） • １９６０年代後半あるいは１９７０年代になって、抗精神病作用を持つ神経遮断薬の主要な薬理学的特徴は、ドーパミン２(D2)受容体を遮断する作用であることが知られるようになった。 • 同時に、この作用が、抗精神病効果のみならず望ましくない副作用の作用機序にも関係していることがわかった。 • 抗精神病薬の治療作用は、特に中脳辺縁系ドーパミン経路でのD2受容体の遮断により、この経路における過活動を抑制することにより生じている。過活動は精神病の陽性症状と関係していると考えられている。

  14. 脳内の薬物作用機序について Ⅰ．抗精神病薬の作用機序（副作用） • 抗精神病薬は投与されると、脳全体に影響を及ぼすため、中脳辺縁系のD2受容体の遮断だけでなく、中脳皮質ドーパミン経路でもD2受容体の遮断が生じ、陰性症状や認知症状を引き起こしたり、増悪したりする。 • 黒質線条体ドーパミン経路でこれらのD2受容体が遮断されると、パーキンソン病と非常によくにた運動障害を生じる。これは薬物誘発性パーキンソン病と呼ばれている。黒質線条体経路は錐体外路系の一部で、この部位のD2受容体遮断に関連した運動系の副作用は、錐体外路症状(extrapyramidal symptoms(EPS))とも呼ばれる。 • 黒質線条体ドーパミン経路のD2受容体が長期に遮断されると、遅発性ジスキネジアtardive dyskinesiaとよばれる運動障害を引き起こすと考えられている。 • 漏斗下垂体ドーパミン経路のD2受容体が遮断されるとと、血漿プロラクチン濃度が上昇し、高プロラクチン血症が出現する。これは、乳汁分泌や無月経などの問題を引き起こす。

  15. Dopamine D2 receptor • >gi|118206|sp|P14416.2|DRD2_HUMAN D(2) dopamine receptor (Dopamine D2 receptor) 443 aa MDPLNLSWYDDDLERQNWSRPFNGSDGKADRPHYNYYATLLTLLIAVIVFGNVLVCMAVSREKALQTTTN YLIVSLAVADLLVATLVMPWVVYLEVVGEWKFSRIHCDIFVTLDVMMCTASILNLCAISIDRYTAVAMPM LYNTRYSSKRRVTVMISIVWVLSFTISCPLLFGLNNADQNECIIANPAFVVYSSIVSFYVPFIVTLLVYI KIYIVLRRRRKRVNTKRSSRAFRAHLRAPLKGNCTHPEDMKLCTVIMKSNGSFPVNRRRVEAARRAQELE MEMLSSTSPPERTRYSPIPPSHHQLTLPDPSHHGLHSTPDSPAKPEKNGHAKDHPKIAKIFEIQTMPNGK TRTSLKTMSRRKLSQQKEKKATQMLAIVLGVFIICWLPFFITHILNIHCDCNIPPVLYSAFTWLGYVNSA VNPIIYTTFNIEFRKAFLKILHC

  16. Dopamine D2 receptor • COMMENT On Mar 15, 2005 this sequence version replaced gi:71937. • [FUNCTION] This is one of the five types (D1 to D5) of receptors for dopamine. The activity of this receptor is mediated by G proteins which inhibit adenylyl cyclase. • [DISEASE] It has been suggested that DRD2 is involved in psychiatric disorders; especially in schizophrenia. [DISEASE] Defects in DRD2 are associated with myoclonus dystonia (MD) • [MIM:159900]; also known as myoclonic dystonia, alcohol-responsive dystonia and dystonia-11 (DYT11). MD is a movement disorder characterized by involuntary lightning jerks and dystonic movements and postures alleviated by alcohol. Inheritance is autosomal dominant. The age of onset, pattern of body involvement, presence of myoclonus and response to alcohol are all variable. • [SIMILARITY] Belongs to the G-protein coupled receptor 1 family.

  17. Dopamine D2 receptor • 1e-145(443,1-443)100%gb|AAH21195.1| Dopamine receptor D2, isoform long [Homo sapiens] ref|NP_000786.1| dopamine receptor D2 isoform long [Homo sapiens] gb|AAB26274.1| dopamine D2 receptor; DA D2 receptor [Homo sapiens] dbj|BAC10668.1| dopamine receptor D2 [Pan troglodytes] sp|P60026 spncbi|DRD2_PANTR D(2) dopamine receptor (Dopamine D2 receptor) sp|P14416 spncbi|DRD2_HUMAN D(2) dopamine receptor (Dopamine D2 receptor) emb|CAB56463.1| dopamine receptor D2 [Homo sapiens] emb|CAA35746.1| unnamed protein product [Homo sapiens] gb|AAA88024.1| dopamine D2 receptor gb|AAA52761.1| dopamine D2 receptor; Length=443

  18. Dopamine D2 receptor

  19. Dopamine D2 receptor

  20. Dopamine D2 receptor

  21. Dopamine D2 receptor

  22. Carazolol • Specific Beta-Adrenergic Receptor Binding of Carazolol Measured ... • Carazolol is a promising high-affinity beta-adrenergic receptor ligand for the noninvasive determination of beta receptor status using PET. Earlier investigations demonstrated specific receptor binding of carazolol in mice. ...

  23. CID: 71739Carazolol; Suacron; Carazolol [BAN:INN] ... • Properties Computed from Structure: • Molecular Weight: 298.37948 g/molMolecular Formula: C18H22N2O2XLogP: 3.3Hydrogen Bond Donor Count: 3Hydrogen Bond Acceptor Count: 4Rotatable Bond Count: 6   more... • Descriptors Computed from Structure: • IUPAC Name: 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-olCanonical SMILES: CC(C)NCC(COC1=CC=CC2=C1C3=CC=CC=C3N2)OInChI: InChI=1/C18H22N2O2/c1-12(2)19-10-13(21)11-22-17-9-5-8-16-18(17)14-6-3-4-7-15(14)20-16/h3-9,12-13,19-21H,10-11H2,1-2H3

  24. dopamine receptor D3 • 1e-101(393,8-400)47%ref|NP_000787.2| dopamine receptor D3 isoform a [Homo sapiens]; Length=400FAMD • 1e-100(393,8-400)47%gb|AAH95510.1| Dopamine receptor D3, isoform a [Homo sapiens]; Length=400FAMD

  25. dopamine receptor D3 isoform a • >gi|89191861|ref|NP_000787.2| dopamine receptor D3 isoform a [Homo sapiens] MASLSQLSGHLNYTCGAENSTGASQARPHAYYALSYCALILAIVFGNGLVCMAVLKERALQTTTNYLVVSLAVADLLVAT LVMPWVVYLEVTGGVWNFSRICCDVFVTLDVMMCTASILNLCAISIDRYTAVVMPVHYQHGTGQSSCRRVALMITAVWVL AFAVSCPLLFGFNTTGDPTVCSISNPDFVIYSSVVSFYLPFGVTVLVYARIYVVLKQRRRKRILTRQNSQCNSVRPGFPQ QTLSPDPAHLELKRYYSICQDTALGGPGFQERGGELKREEKTRNSLSPTIAPKLSLEVRKLSNGRLSTSLKLGPLQPRGV PLREKKATQMVAIVLGAFIVCWLPFFLTHVLNTHCQTCHVSPELYSATTWLGYVNSALNPVIYTTFNIEFRKAFLKILSC

  26. dopamine receptor D3 isoform a

  27. dopamine receptor D3 isoform a

  28. dopamine receptor D3 isoform a

  29. Dopamine D4 receptor • 2e-79(425,43-467)34%gb|AAB59386.1| dopamine receptor D4 [Homo sapiens] gb|AAD17291.1| dopamine receptor D4-7 [synthetic construct] sp|P21917 spncbi|DRD4_HUMAN D(4) dopamine receptor (Dopamine D4 receptor) (D(2C) dopamine receptor); Length=467

  30. Dopamine D4 receptor • >gi|291946|gb|AAB59386.1| dopamine receptor D4 [Homo sapiens] >gi|4325160|gb|AAD17291.1| dopamine receptor D4-7 [synthetic construct] >gi|1345939|sp|P21917|DRD4_HUMAN D(4) dopamine receptor (Dopamine D4 receptor) (D(2C) dopamine receptor) MGNRSTADADGLLAGRGPAAGASAGASAGLAGQGAAALVGGVLLIGAVLAGNSLVCVSVATERALQTPTNSFIVSLAAAD LLLALLVLPLFVYSEVQGGAWLLSPRLCDALMAMDVMLCTASIFNLCAISVDRFVAVAVPLRYNRQGGSRRQLLLIGATW LLSAAVAAPVLCGLNDVRGRDPAVCRLEDRDYVVYSSVCSFFLPCPLMLLLYWATFRGLQRWEVARRAKLHGRAPRRPSG PGPPSPTPPAPRLPQDPCGPDCAPPAPGLPRGPCGPDCAPAAPGLPPDPCGPDCAPPAPGLPQDPCGPDCAPPAPGLPRG PCGPDCAPPAPGLPQDPCGPDCAPPAPGLPPDPCGSNCAPPDAVRAAALPPQTPPQTRRRRRAKITGRERKAMRVLPVVV GAFLLCWTPFFVVHITQALCPACSVPPRLVSAVTWLGYVNSALNPVIYTVFNAEFRNVFRKALRACC

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