B İY OTRANSFORMA SY ON

1. BİYOTRANSFORMASYON Prof. Dr. Hakan KARADAĞ

2. KSENOBİYOTİKLERİN BİYOTRANSFORMASYONU • FARMAKOLOJİKSONUÇLARI • SINIFLANDIRMA • SİTOKROM P450 SİSTEMİ • KONJUGASYON • ENZİM İNDÜKSİYONU VE İNHİBİSYONU • GENETİK FARKLILIKLAR

3. I. FARMAKOLOJİK SONUÇLARI • İNAKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR Fenobarbital Hidroksifenobarbital B. AKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR 1. Ön İlaç (pro-drug) (inaktifilaç – aktif metabolit) Prednizon Prednizolon Kortizon Hidrokortizon Enalapril Enalaprilat Ramipril Ramiprilat Silazapril Silazaprilat

4. B. AKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR • Ön İlaç • Aktif Metabolit (aktifilaç – aktif metabolit) Kodein Morfin (F) İmipramin Desmetilimipramin (F) Tioridazin Mezoridazin (F) Diazepam Desmetildiazepam (E) Klordiazepoksit Desmetilklordiazepoksit (E) Prokainamid NAPA (E) Fenilbutazon Oksifenbutazon (E) Propranolol 4-Hidroksipropranolol (E) Meperidin Normeperidin (A) Aspirin Salisilik asit (A) Klorpromazin 7-Hidroksiklorpromazin (A) Lidokain Deetillidokain (A)

5. B. AKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR • Ön İlaç • Aktif Metabolit (aktifilaç – aktif metabolit) 3.Toksik Metabolit Halotan Trifluoroasetik asit Sulfonamidler Asetilli türevler Metoksifluran Florid Asetaminofen N-asetil-p-benzokinonimin İsoniazid Monoasetilhidrazin Metil alkol Formaldehid + formik asit

6. II. SINIFLANDIRMA • Faz I Reaksiyonları • Sentez reaksiyonları değildir. • Polariteyi artıran bir grup eklenir ya da oluşturulur. • Oksidasyon, redüksiyon ve hidroliz reaksiyonlarıdır. • Faz II Reaksiyonları • Sentez reaksiyonlarıdır. • İlaç endojen bir substrat ile birleştirilir. • Glukuronik asit, sülfat, asetik asit, glisin, glutatyon vb.

7. II. SINIFLANDIRMA Faz I: Oksidasyon Sitokrom P450 (CYP) Alkol dehidrojenaz Monoamin oksidaz (MAO) Redüksiyon Sitokrom P450 Hidroliz Esterazlar Amidazlar Faz II (Konjügasyon): Glukuronil Asetil Sülfat Metil Glutatyon (GSH) Glisin

8. Absorbsiyon Faz I Faz II Eliminasyon İlaç İlaç İlaç İlaçM İlaçM İlaçM-K İlaçM-K İlaç İlaçK İlaçK

12. Polar Gruplar -OH -NH2 -SH Polar Bağlar C=O N-H C-N

14. EPOKSİD OLUŞUMU VE YAZGISI epoksid t-dihidrodiol diol Ksenobiyotik Epoksid redüktaz (seyrek) KcME Benzopiren-7,8-diol-9,10-epoksid EPOKSİD TÜREVİ hücredeki makromoleküller(DNA, RNA, proteinler) enzimatikolmayan yollar GSH transferaz (glutatyon S-epoksid transferaz) Epoksid hidrolaz(epoksid hidrataz) +GSH atılım yeniden epoksidlenme trans-dihidrodiol türevi glutatyon konjugatı atılım atılım

15. III. SİTOKROM P450 (CYP450) SİSTEMİ • Ksenobiyotiklerin yarısından fazlası karaciğerde CYP450 sistemi ile metabolize edilir. • Endoplazmik retikulumda yerleşmiştir. • Mikrozomal enzimler, karma fonksiyonlu oksidazlar diye de adlandırılır. • Vücutta yaygın dağılım gösterir.

17. CYP450 ADLANDIRMA SİSTEMİ Nelson et al. DNA & Cell Biology 12:1-51, 1993. CYP3A4 CYP – Sitokrom P450 3 – Familya (> 40% sekans benzerliği) A – Alt-familya (> 55% sekans benzerliği) 4 – Spesifik gen/enzim (izozim, izoenzim) CYP –mRNA veya protein CYP – gen (italik) CYP1A1 – Sitokrom P450 1A1’e ait bilgiyi kodlayan gen

22. Klinikte kullanılan ilaçların: • CYP3A4 %55’inin • CYP2D6 %25’inin • CYP2C (8, 9, 10, 18 ve 19) %15’inin • CYP1A2 ve CYP2E1 toplam %5’inin biyotransformasyonunu gerçekleştirir.

23. Konjugasyon Reaksiyonları

25. Enzim İndüksiyonu * Sekobarbital hariç

26. OTOİNDÜKTÖRLER • Barbitüratlar • Karbamazepin • Rifampin • Alkol

27. Enzim İnhibisyonu

28. alprenolol amitriptilin desipramin imipramin isoniazid labetalol lidokain meperidin morfin normeperidin pentazosin propoksifen propranolol verapamil Akımla Kısıtlı Eliminasyon Gösteren İlaçlar • Karaciğerde tama yakın derecede metabolize edilen ilaçların metabolizma hızlarını karaciğer kan akımı belirler. Metabolizma hızları karaciğer kan akımına eşittir. • Karaciğer kan akımının azaldığı durumlarda (örn. kardiyak hastalıklar) bu ilaçların metabolizmaları yavaşlayabilir.

29. Metabolizması Genetik Polimorfizm Gösteren İlaçlar

30. Alkolik hepatit Aktif veya inaktif alkolik siroz Biliyer siroz Akut viral hepatit İlaca bağlı hepatit durumlarında mikrozomal enzimlerle gerçekleştirilen biyotransformasyon reaksiyonları yavaşlar. Akımla kısıtlı eliminasyon gösteren ilaçların metabolizması fazla etkilenmez; çünkü bu ilaçlar karaciğer hücreleri tarafından çok hızlı metabolize edilirler. İlaç Metabolizmasını Etkileyen Karaciğer Hastalıkları

31. İlaç Metabolizmasını Etkileyen Diğer Hastalıklar metabolizmaları hipotiroidizmde yavaşlar, hipertiroidizmde hızlanır. • antipirin • digoksin • metimazol • praktolol

32. Biyotransformasyonun Gerçekleştiği Yapılar • Karaciğer • Gastrointestinal sistem mukozası ve lümeniMAO, mikrozomal ve mikrozomal olmayan enzimler, konjugasyon • AkciğerlerMAO, KOMT, ADE, enzim çeşitliliği karaciğere yakın, ancak kapasite sınırlı • Böbreklertubulus epitel hücrelerisülfatla konjugasyon

33. Enterohepatik Dolanım

34. Aşağıdakilerden hangisi Faz II biyoeliminasyon reaksiyonudur?2003 Nisan a. Oksidasyon b. Epoksidasyonc. Hidrolizd. Redüksiyone. Glukronidasyon (Cevap E) Aşağıdakilerden hangisi ön ilaçtır? 2003 Nisana. Saralazin b. Kaptoprilc. Enalapril d. Teprotide. Pepstatin (Cevap C) Aşağıdakilerden hangisi bir ön ilaçtır? 2004 Nisan A) Metildopa B) Rezerpin C) Esmolol D) Klonidin E) Propranolol (Cevap A)