G MP (és GDP) GLP GCP

1. Most a „szabályozott terület” jogszabályokkal előírt minőségbiztosítási rendszereivel kezdünk foglalkozni GMP (és GDP) GLP GCP

2. Érdemes észrevenni • GMP: gyógyszergyártás, nagyon sok műszaki jellegű („mérnöki”) elem • GLP: (noha más vizsgálatokra is vonatkozik) nagyon sok állatkísérletes toxikológiai elem • GCP: nagyon sok etikai elem

3. A helyes (gyógyszer)gyártási gyakorlat Good Manufacturing Practice (GMP)

4. Ennél az ipari gyógyszer-gyártás, gyártás-szervezés azért bonyolultabb…

5. már a gyárudvaron kezdődik…

6. hatóanyag-gyártás

7. gyógyszerforma-gyártás

8. számítógépes vezérlés

9. a laboratórium

10. Ez a kedvencem! Nem látnak valami furcsát?

11. Mi a GMP? • Egy, a gyógyszergyártásra vonatkozó minőségbiztosítási rendszer (része) • Egyben műszaki követelményeket is előír (számszerűen) • Egyes speciális fejezeteiben ISO szabványra is hivatkozik (főleg ahol számszerű követelmények - méréstechnika vagy készülékek működtetése - szerepel) = a két „terület” közeledése!)

12. A GMP célja • Minden gyártott tétel azonos minőségű legyen az elfogadott ingadozásokon belül, s ez ne a gyártása utáni minőség-vizsgálatból derüljön ki • Mire terjed ki: az előállításraplusz a minőségellenőrzésre

13. Tehát a GMP – „gyártás” = előállítás (termelés) + a gyártási tétel minőség (azaz: „megfelelőség”) ellenőrzése + GMP =

14. Egy kis nyelvleckeaz én előadásaimban • manufacture = gyártás • production = termelés • processing = feldolgozás • Érdekes megjegyezni: hasonló angol nyelvű szövegekben a „should” a következőképpen értendő: olyan „erős” javaslat, aminek teljesítése elvárt, hacsak nem bizonyítják, hogy az alkalmazott másik eljárás ugyanilyen eredményre vezet!

15. (Az angol „gazdag” nyelv…) • Magyar: „kell” („legyen”) • Angol: pl. „the company… • ought to • should • must • has to • shall • egyszerű kijelentő mód erkölcsi „kötelesség” („illik”) nagyon erős ajánlás: tegye ezt, hacsak nem tudja indokolni az ellenkezőjét muszáj a legerősebb: „kutyaköteles” jogi szövegben = „shall”

16. ISO és GMP Sok hasonló rendelkezés, de • Másként definiált fogalmak • A GMP kifejezetten a gyógyszergyártásra irányul • e tekintetben konkrét speciális fejezetei vannak (az ISO általános)

17. Magyarországon a GMP • Akár az EU-ban: a lényege EüM rendeletmelléklete (jogiszöveg) (2005. okt. 30. óta!) • A teljes GMP-t az OGYI adja ki az EU szöveg alapján!

18. GMP: „soft” és „hard” law „A gyártó rendelkezzen megfelelő… • létszámú... • képzettségű... • alapterületű…” azért van a gyártásellenőr, hogy az adott helyszínre értelmezze a szabályt és döntsön!

19. Itt is... A fogalmak definíciójával kezdődik!

20. 1. Minőségbiztosítás (QualityAssurance, QA) a gyógyszerrel kapcsolatban (lásd még a „minőségirányítás” fejezetben) • QA = minden, ami a gyógyszer minőségét befolyásolhatja • QA = GMP + egyéb • Egyéb: GLP, GCP (GPP), a minőséget figyelembe vevő gyógyszertervezés… (ne a bomlékony molekulát válasszuk, ha van ugyanolyan stabil…)

21. Definíciók, 2 • Minőség-ellenőrzésQuality control QC (tudjuk: voltaképpen megfelelőség-ellenőrzés!) = termék laboratóriumi vizsgálata • Gyártásközi ellenőrzésIn-process control, IPC • TermelésProduction • GyártásManufacture = előállítás (termelés) + minőség-ellenőrzés

22. Definíciók, 3 • KampánymunkaCampaign working = időben elválasztott • ValidációValidation (érvényesítés?) = kísérlettel bizonyítás, hogy az eljárás, módszer megfelel a célra • KaranténQuarantine = a beér-kező/újonnan készült termék elkülönítése a felszabadításáig

23. Definíciók, 4 • FelszabadításRelease = beér-kező/újonnan készült termék megfelelő minőségéről döntés • KulcsemberekKey persons = a termelés vezetőjeés a minőségellenőrzés vezetője(+ a meghatalmazott személy(ek) Qualifiedperson, ha az előzőektől különböző)

24. Kulcsemberek • Hány főből állhat az elméletileg legkisebb „gyógyszergyár”? • Három! • A termelése vezetője • A minőség-ellenőrzés vezetője (ők egymástól függetlenek), plusz: • A felső vezető (mindkettő főnöke!)

25. Meghatalmazott személy (EU: Qualified Person, QP) • Dönthet arról, hogy a gyártott vagy vásárolt tétel megfelel-e (= felszabadít) • Ehhez átnézi az • analitikai eredményeket és a • dokumentációt: - saját gyártás: a gyártási dokumentációt - vásárolt tétel: egyéb (pl. GMP) dokumentációt Képzettsége… lásd tavaly!

26. Meghatalmazott személy Felszabadítás: minden szükséges dokumentum birtokában döntés arról, hogy a tétel megfelel-e vagy nem

27. A meghatalmazott személyt… …Magyarországon az OGYI név szerint hagyja jóvá! Ehhez

28. A meghatalmazott személyt • a gyógyszergyártási engedély jogosultjának be kell jelenteni jóváhagyásra a meghatalmazott személyt az OGYI-hoz • az OGYI határozatban fogadja el

29. Definíciók, 5 • Szabványműveleti előirat SZME Standard Operating Procedure SOP = eljárás leírása • KöztitermékIntermedier = kiindulási anyagból gyártott nem-végtermék • Ömlesztett termékBulk = nem csomagolt

30. Definíciók, 6 • KalibrálásCalibration = mérőeszköz hitelesítése (beállítás, korrekciós faktor) • KvalifikálásQualification = berendezés (pl. elektronikus címkeleolvasó) ellenőrzése • KihozatalYield • Gyártási tételBatch

31. Kihozatal • Szintézis esetén: a bemérések és a reakcióegyenlet alapján • Gyógyszerforma-gyártás: a bemért mennyiségek és az egységnyi gyógyszerforma (pl. tabletta) összetétele alapján • Sohasem 100%, kevesebb • Igen lényeges, sokat mondó adat! Chinoinos példa…

32. Gyártási tétel • Amit egyszerre gyártanak • (Folyamatos üzemekben – pl. orvosi gázok – másképp definiálják, lásd később)

33. A GMP felépítése 1. I. rész: Gyógyszerkészítmények (Medicinal product) II. rész: Gyógyszer-hatóanyagok (Active Pharmaceutical Ingredient, API)

34. A GMP felépítése, 2 Alapelvek: 1. - 9. 1. Minőségirányítás Quality management 2. Személyzet Personnel 3.Helyiségek, berendezések Facilities 4. Dokumentáció Documentation 5. Termelés Production 6. Minőség-ellenőrzés Quality control

35. A GMP felépítése, 2 7.Szerződésen alapuló gyártás/analízis Manufacture/analysis under contract 8. Panaszok, forgalomból való kivonás Complaints, recall 9. Önellenőrzés Self-inspection(audit) * 10. Kiegészítő szabályok hogyan lehet megjegyezni… ezt a kérdést mindig!

36. Gyógyszer-készítmények

37. 1.Minőségirányítás

38. Minőségirányítás (minőség-menedzsment)a GMP első fejezete Általános, az alapelvek össze-foglalása, a GMP, a QA, a QC, a PQR és a QRM meghatározása

39. Alapelvek • A forgalomba hozatali engedély jogosultja felelős a gyógyszer megfelelő minőségéért • (= a gyógyszer megfeleljen annak, amire használják + a forgalomba hozatali engedély követelményeinek + ne veszélyeztesse minőségi hibával a beteget) • Ez a felső vezetés felelőssége, de a teljes személyzet részvételét igényli

40. Alapelvek (folytatás) • Ehhez megfelelően tervezett és bevezetett minőségbiztosítás (QA) kell, ami magába foglalja a GMP-t, ideértve a minőségellenőrzést (QC), a minőségi kockázat-menedzsmentet (Quality Risk Management) és termék minőségének értékelését (Product Quality Review)

41. Minőségbiztosítás (QA) Mint láttuk: GMP + egyéb faktorok • A gyógyszerek fejlesztésekor már figyelembe vették a GMP-t • A gyártási, ellenőrzési és tárolási eljárásokat pontosan meghatározták, a szükséges validációkat elvégezték • A vezetői feladatok világosak • Minden gyógyszer csak a Meghatalmazott Személy felszabadítása után kerül kiadásra • A QA hatékonyságát ön-inspekciós rendszer ellenőrzi

42. GMP (Megismétli a GMP fejezeteit)

43. QC • A GMP része: mintavétel, előiratok + minőségi követelmények, dokumentáció és felszabadítás • Megfelelő helyiségek, képzett személyzet, a QC által elfogadott mintavevők, validált módszerek, minden komponens minősége megfelelő, kontrollminták megőrzése

44. A termékminőség időnkénti értékelése (Product Quality Review) • Legalább évente, dokumentáltan: nem változik-e a minőség? • Kiindulási és csomagoló anyagok, a gyártásközi analízisek, különösen elemezve a selejt- és a reklamált tételeket, a bevezetett változásokat, minőségbeli változásokat a forgalomba hozatali engedélyekben,, a stabilitás-monitorozó programok eredményeit, a legfontosabb (pl. a HVAC: heating, ventillation, air-condition) készülékek kvlifikációját és működését, a szerződéses tevékenységek…

45. Minőségi kockázat-menedzsment Quality risk management Minden olyan kockázati tényező • feltárása • értékelése • kontroll alatt tartása • bemutatása (minden illetékesnek, elsősorban: a dolgozók) amely a gyógyszer minőségét befolyásolhatja

46. Minőségi kockázat-menedzsment A bevezetett és dokumentált eljárásnak biztosítania kell, hogy • a kockázat-elemzés tudományos tényeken, saját gyakorlaton alapuljon, s végső célja a beteg védelme; • a kockázat mértéke határozza meg mindennek részletességét, formáját és dokumentációjának mértékét

47. 2. Személyzet

49. Személyzet, 1 • Alapvetően fontos, a minőség az embereken múlik! • Elegendő számú és képzettségű, a GMP-t ismerő… • Csak annyi feladat, amit el tud látni… • Organogram, munkaköri leírások, jogkörök, helyettesítés „éppen ki a főnök, hol van?”

50. „Most ki a főnök?” Rossz válaszok: • Éppen kiment • Az irodából irányít • Nem kell, mi tudjuk, mit tegyünk Jó válasz: • A … számú SOP szerint most én