Trial di comunità

2. Trial di comunità • Studio su aggiunta di fluoro nell’acqua da bere allo scopo di prevenire l’insorgenza di carie dentali (Lilienfeld e Lilienfeld, 1980) • Le città di Newburg e Kingston furono usate come campioni dello studio. Nell’acqua di Newburg fu aggiunto fluoro. Lo studio iniziò nel 1945 e furono raccolti dati sui bambini fino al 1955. Risultato fortissima riduzione dell’insorgenza di carie a Newburg con una differenza tra 48% e 58% a seconda dell’età dei bambini

3. Trial clinico • I trattamenti in studio (sia nuovi composti sia trattamenti di controllo) sono assegnati individualmente ai soggetti • Ciascun soggetto è detto unità sperimentale • Chiamiamo: • Fattori sperimentali: trattamenti su cui vogliamo una risposta • Fattori sub-sperimentali: non sono direttamente oggetto di studio ma hanno influenza sui risultati (fattori demografici e anamnestici; trattamenti precedenti e concomitanti; centro clinico ove si effettua la rilevazione; tipo e grado di avanzamento della patologia • Fattori sub-sperimentali prognostici: sono i fattori sperimentali in grado di influenzare il decorso della malattia in maniera prevedibile e riproducibile (età e fumo, ma non il centro) • Fattore “caso”: riunisce un insieme di fattori che influiscono sull’esperimento e che sfuggono al controllo dello sperimentatore

4. END-POINT • E’ la risposta al trattamento che vogliamo sottoporre a verifica nello studio • END-POINT PRIMARIO è quella risposta capace di misurare nel singolo paziente l’efficacia del trattamento al livello terapeutico prescelto. • In uno studio possono esservi END-POINT multipli

5. END-POINT • Per esempio: • Prevenire attacchi asmatici gravi (livello terapeutico) • Picco di flusso respiratorio (Peak Expiratory Flow rate- PEFR)(Misurazione) • Lo strumento usato per misurare PEFR è portatile, pratico ed economico • È una variabile molto usata per misurare l’asma e quindi sono disponibili dati su molti pz asmatici • Vi è chiara correlazione con la gravità della sintomatologia clinica • Decidiamo sulla base della letteratura che si ha attacco grave se PEFR<60% del valore ottimale del singolo pz • Responder/Non-responder (END-POINT). Responder= pz senza attacchi gravi per tutto il corso dello studio • Oppure numero medio di attacchi gravi per pz per mese o per anno (altro END-POINT)

6. END-POINT BIOMARKERS Indicatori di attività biologica (biomarcatori). Sono caratteristiche misurate e valutate oggettivamente che servono da indicatori di un normale processo biologico, di un processo patologico o di una risposta farmacologica . Esempio: concentrazioni plasmatiche di alcuni enzimi

7. END-POINT CLINICO E’ una caratteristica o variabile che riflette come un pz si sente, funziona o sopravvive Esempio: mortalità per infarto del miocardio è un EP clinico in pz con ipertensione arteriosa

8. END-POINT SURROGATI • Indicatori in grado di sostituire un end-point clinico Esempio: la pressione arteriosa è un end-point surrogato della mortalità per accidenti cardio-vascolari Un EP surrogato perfetto: • È altamente correlato con il corrispondente EP clinico • È in grado di catturare tutto l’effetto del trattamento sul corrispondente EP clinico

9. END-POINT COMPOSITI • In uno studio cardio-vascolare, singoli EP possono essere la morte, l’infarto, ed altri eventi cardiaci • EP composito è l’insorgenza di uno qualunque di questi eventi

10. Come controllare i fattori sub-sperimentali? • Attraverso regole predefinite nel protocollo • Attraverso la randomizzazione • Attraverso le tecniche di stratificazione delle unità sperimentali • La randomizzazione è l’unica procedura che non solo consente la distribuzione bilanciata dei trattamenti in studio ai singoli pazienti ma fa sì che i fattori sub-sperimentali, anche ignoti, siano distribuiti in modo omogeneo tra i gruppi a confronto

11. Due vantaggi legati al controllo delle condizioni sperimentali • Ridurre il bias, ovvero la distorsione che sistematicamente favorisce o danneggia uno solo dei trattamenti a confronto • Ridurre il rumore di fondo della variabilità complessiva

12. Cenni suDisegni sperimentali Il disegno sperimentale va adattato alle caratteristiche degli end-point, della patologia e dei trattamenti e non viceversa

13. Confronto prima-dopo in un unico gruppo di soggetti • Esempio: efficacia anti-dolorifica di un nuovo COX2 inibitore in pz con dolore cronico da artrite reumatoide • Il disegno confronto prima-dopo consiste nel trattare tutti i pz con il farmaco sperimentale e confrontare l’entità del dolore prima e dopo il trattamento • Specialmente utilizzati per sperimentare nuovi composti in oncologia: il composto viene sperimentato su pz gravi non-responders ai trattamenti tradizionali. Per ragioni etiche, viene escluso un disegno randomizzato di confronto tra trattamento sperimentale e placebo

14. Confronto prima-dopo:caratteristiche • L’effetto della variabilità biologica è minimizzato e quindi sono necessari meno pz per dimostrare l’efficacia del tratatmento. Vantaggio: ridotta dimensione dello studio • Svantaggio: questo disegno non protegge dalla distorsione

15. Confronto prima-dopo:Fonti della DISTORSIONE • Variazioni temporali della malattia • Variazioni temporali del personale addetto allo studio • Regressione statistica verso la media • Effetto apprendimento • Effetto psicologico

16. Variazioni temporali della malattia • Molte malattie hanno un decorso temporale noto che prescinde dal trattamento impiegato. • Per esempio: la rinite allergica ha il suo apice in primavera ma, finita la stagione dei pollini, ha un crollo a prescindere dall’antistaminico impiegato

17. Variazioni temporali del personale addetto allo studio • Durante il follow-up cambia il medico, è sostituito il vecchio macchinario con uno nuovo

18. Regressione statistica verso la media • È un fenomeno per il quale una variabile che assume un valore estremo (cioè molto più alto o più basso della media della sua distribuzione nella popolazione ) nella prima misurazione tenderà ad essere più vicina alla media della distribuzione nelle misurazioni successive • Esistono metodi per stimare l’effetto della regressione verso la media che poi deve essere sottratto dall’effetto complessivo. • In alternativa, il metodo migliore è quello di introdurre un gruppo di controllo

19. Studio randomizzato in cieco • Si confronta il gruppo sperimentale con un gruppo controllo: • Controllo storico: gruppo di pz con la patologia di interesse diagnosticati e trattati nel passato con terapia standard. Questo disegno, come il confronto prima-dopo, tende ad esagerare l’effetto del trattamento • Controlli concomitanti: gruppo di pz trattati simultaneamente

20. Controlli concomitanti • Disegno a gruppi paralleli Con tre trattamenti A,B,C il campione è diviso in tre gruppi (arms), cui vengono assegnati i tre trattamenti e seguiti per la durata del trattamento in parallelo • Disegno cross-over Con tre trattamenti A,B,C vengono individuate 3!=6 sequenze di trattamenti (ABC, BAC, CBA, BCA,ACB, CAB) e il campione diviso in 6 gruppi: il primo riceve la prima sequenza di trattamenti da somministrare in tre settimane successive, il secondo la seconda sequenza e così via. Le conclusioni sull’efficacia dei tre trattamenti si traggono confrontando questi ultimi entro i gruppi

21. Mascheramento dei trattamenti • Serve per minimizzar il bias da valutazione che si ha quando il ricercatore sistematicamente favorisce i pz appartenenti a un gruppo piuttosto che a un altro • Doppio cieco: sia i ricercatori che i pz sono ignari del trattamento somministrato • Singolo cieco: solo i pz sono ignari del trattamento somministarto • In aperto non si ha alcun mascheramento