Sperm parametrelerine göre infertil erkeğin değerlendirilmesi

1. Sperm parametrelerine göre infertil erkeğin değerlendirilmesi Prof. Dr. Barış ALTAY Üroloji Anabilim Dalı

2. Azospermi • Tüm toplumda %2, infertil grupta %10-20 arası gözlenmektedir. • 1/3 obstrüktif azospermi (OA) • 2/3 non-obstrüktif azospermi (NOA) • NOA sperm bulma oranı %50-60 • OA’de ise sperm bulma oranı %100

3. OBSTRÜKTİF AZOSPERMİ • Vazektomi • Konjenital vaz deferens yokluğu • Hidrosel • Herni ve diğer genital bölgeleri ilgilendiren operasyonlara veya kazalara bağlı epididim travmaları • Ejakülatör kanal kistleri • Epididimit

4. Obstrüktif Azospermi • İntratestiküler obstrüksiyon %15 • Epididimal obstrüksiyon %30-67 • Vazal obstrüksiyon • Ejakülator kanal obstrüksiyon %1-3

5. Obstrüktif Azospermi • Obstrüktif tipde, spermatogenez normal devam etmekte ve ICSI ile başarı şansı yüksektir • Vaz deferensler palpe edilebilir ve testis biyopsisi normal spermatogenez ile belirlenen hastalar obstrüktifdir • Bu hastalar rekonstrüktif cerrahiden ya da ejakülatör kanalların açılmasından fayda görebilir

6. NOA etiyolojisi • Anorşi • Konjenital • Edinsel (Tm, travma, torsiyon) • İnmemiş testis • Klinefelter sendr. • Orşit • Gonadotoksinler • Sistemik hast. • Varikosel • İdiopatik

7. FSH • FSH düzeyinin normal olması, matürasyon duraklaması ile karakterize nonobstrüktif tipte bir azoospermi olduğuna işaret eder • FSH’nın yükselmiş olması Sertoli cell only sendromu ile birlikte bozulmuş spermatogeneze işaret eder ancak kesin bir kural değildir

8. DEĞERLENDİRME • Anamnez • Fizik muayene • Sperm analizi • İmmünolojik değerlendirme • Hormonal inceleme • Genetik araştırma • Görüntüleme yöntemleri

9. ANAMNEZ • Çocukluk çağında geçirilmiş hastalıklar ve travmalar • Testislerin skrotuma inme yaşı • Genital bölgeye ait geçirilmiş operasyonlar • Kabakulak orşiti öyküsü • Seksüel ilişki ile geçen hastalıklar

10. ANAMNEZ • Testis ve epididimi tutan infeksiyon hastalıkları • Metabolik hastalıklar • Gonadal ve ekstragonadal tümörler, KT veya RT öyküsü • İlaç, alkol-sigara alışkanlığı veya hormon kullanımı

11. FİZİK MUAYENE • Maskülinizasyon, genel vücut durumu, ekstremite uzunlukları ve görülebilen anomalilere dikkat edilmelidir • Testis lokalizasyonu, hacmi, kıvamı • Epididim bütünlüğü, kıvami • Vaz deferens palapsyonu, varikosel bakısı

12. Genetik inceleme • Azoospermik hastaların %10-15’inde karyotip analizinde bozukluk bulunur • İnfertilite nedeniyle tetkik edilen erkekler arasında en sık rastlanılan karyotip anomalisi Klinefelter sendromudur

14. KLİNEFELTER SENDROMU • Çoğu olguda genotipik anormallik 47,XXY olmakla birlikte KF’li %10 oranında hasta 47XXY ve 46XY mozaiktir ya da diğer mozaik varyantlar görülebilir (48XXYY-48XXXY) • Azoospermiklerde sıklığı ~%15 • Erkek fenotipi, küçük sert testisler, jinekomasti ve gonadotropinlerde yükselme • Testis biyopsisinde germ hücreleri ileri derecede azalmış veya yok, tübüler hyalinizasyon ve atrofi mevcut

16. KF için prediktif faktörler • Hasta yaşı, testis volümü, FSH, FSH/LH oranı, testosteron düzeyi testiküler sperm varlığı için klinik olarak anlamlı göstergeler değildir • En iyi gösterge testiküler histolojide sperm saptanmasıdır

17. KF’li hastalarda başarı • Non-mozaik KF’li azospermik hastaların %50-70’inde testiküler sperm bulunabilmektedir • 47 XXY spermatogonia mayoza gidebilmekte ve sermatogenez sürecini tamamlayabilmektedir • Non-mozaik KF’li hastalarda testiküler histolojide geniş alanlarda Leydig hücreleri ve sklerotik tübüller ile çok küçük alanlarda spermatogenez izlenmektedir

18. KLİNEFELTER SENDROMU • Klinefelter'li erkekler arasında yüksek FSH ve düşük testosterona sahip olanlar 2-3 ay süreyle bir aromataz inhibitörü kullanılarak tedavi edilmişlerdir • Aromataz inhibitörü ile tesosteron yanıtı alınamaması durumunda tedaviye hCG eklenerek devam edilmiştir • Sonuçta, klasik uygulama ile %40-48 olan TESE ile spermatozoa bulma başarısı %72'ye yükselmiştir † Schiff 2005

19. Ejakülasyon sonrası idrarda sperm aranması • Bilateral vaz agenezi ya da klinik olarak hipogonadizm belirtileri bulunmayan erkeklerde, ejakülat volümü<1 ml ise ejakülasyon sonrası idrarda sperm aranmalıdır • Azospermik veya aspermik hastada bu idrarda sperme rastlanılması retrograd ejakülasyona işaret eder

20. HORMONAL İNCELEME • Azoospermik olgularda primer veya sekonder hipogonadizmi ayırt etmek için gerekir • FSH, LH, testosteron ve PRL önemli • Primer testiküler yetmezlikte hipofizer gonadotropinler üzerine olan negatif feedback’in kalkması tipikdir

21. GENETİK İNCELEME • Erkek infertilitesi ile ilgili 3 genetik faktör bilinmektedir A.Kistik fibrozis gen mutasyonları..konjenital vaz agenezi B.Kromozom anomalileri C.İzole spermatogenez defekti yapabilen Y-kromozom mikrodelesyonları

22. KİSTİK FİBROZİS • CFTR mutasyonları ile CBAVD arasında anlamlı ilişki bulunmaktadır • Bilateral vaz agenezi olan olguların 2/3’ünde CFTR gen mutasyonu saptanabilir • CBAVD’li erkeklerin eşlerinde de gen mutasyonu bulunma oranı %4’dür

23. CFTR büyük vekompleks bir gendir http://www.hosppract.com/genetics/9706gen.htm

24. CFTR • CFTR büyük bir gendir ve >1300 mutasyon tanımlanmıştır • Tüm gen incelenebilmekle birlikte genelde çoğu laboratuvarda 30 mutasyon düzenli olarak araştırılmaktadır. Yine 5 T allel mutasyon testi sık kullanılmaktadır. • Bu nedenle mutasyon saptanmamış olması KF’li bir bebek doğmayacağını garanti etmez

25. Konjenital bilateral vaz deferens agenezisi • CBAVD infertile erkeklerde %1 oranında saptanmakta ve genetik analizler CBAVD’nin kistik fibrosis (KF) ile sıkı bir şekilde ilişkili olduğunu göstermektedir • CBAVD, KF’nin fenotipik spektrumunun bir parçasıdır, otozomal resesif geçişlidir. • KF, kistik fibrozis transmembran regulator genindeki (CFTR) mutasyona bağlı olarak ortaya çıkmaktadır

26. CFTR • CFTR varlığı CBAVD’li hastalarda fertilizasyon ve gebelik oranlarına etki etmez • Yine CFTR varlığı ICSI işlemi sırasında sperm fonksiyonlarını etlilemez

27. CBAVD’nin klinik bulguları • Vaz deferenslerin yokluğu • Seminal veziküllerin hipoplazisi • Epididimal anomaliler (sadece kaput kısmı mevcuttur) • Düşük ejakülat volümü ve asidik pH • Spermatogenez etkilenmemiştir

29. Obstrüktif Azospermide Sperm Kalitesi • Epididimal sperm kalitesinde artış Normal Obstrüksiyon Caput Cauda iyi iyi

30. Kistik fibrozis mutasyonları • Bir erkekte CBAVD saptandığında kendisi ve eşi KF mutasyonları için araştırılmalıdır • Eşi taşıyıcı olan heterozigot erkeklerde %25, homozigot erkeklerde %50 oranında KF’li bebek doğma şansı vardır

33. Y Kromozon delesyonları • AZF bölgesinin proksimalinden distaline doğru AZFa, AZFb, AZFd ve AZFc bölgeleri yer almaktadır • Delesyon en sık AZFc bölgesinde olmakta (yaklaşık %60), ardından AZFb delesyonları ve AZFb+c veya AZFa+b+c (%35) gelmektedir • AZFa bölgesi delesyonları çok nadir olarak görülmektedir (%5)

34. Y Kromozon delesyonları • AZFc bölgesini de içine alan kombine delesyonlarda (AZFb+c, AZFa+b+c) testiküler spermatozoanın total yokluğu söz konusudur • Tek başına AZFc delesyonlarında ise %50 olguda matür spermatozoa bulunmaktadır

35. Her AZF bölgesinin spermatogenez sürecinde farklı bir rolü vardır • AZFa delesyonları germ hücrelerinin tam olarak yokluğu ve Sertoli hücrelerinin varlığı ile karakterizedir (Sertoli-cell only sendromu)

36. Y Kromozon delesyonları • AZFb delesyonları germ hücrelerinin pakiten safhasında gelişimsel duraklaması ile ilişkilidir • AZFa-b delesyonları ile yetersiz spermatogenez sıklıkla bildirilmektedir

37. Y Kromozon delesyonları • ICSI öncesi karyotip analizi ve Y kromozom mikrodelesyonu testleri istenmelidir • Genetik bozukluktan şüphelenilirse genetik danışmanlık yapılmalıdır

38. Y Kromozon delesyonları • AZFc delesyonları germ hücrelerinin spermatid aşamasında maturasyon duraklaması ve bazen hipospermatogenez ile ilişkilidir

40. AZF delesyonlarının klinik önemi • Gereksiz diğer medikal veya cerrahi tedavilerden kaçınmayı sağlar (ör: varikosel tedavisi) • AZFa ve AZFb delesyonları testiküler sperm eldesi açısından negatif prognostik değer taşımakla birlikte AZFc ve parsiyel AZFb delesyonu olan hastalarda %50 oranında testiküler sperm eldesi şansı vardır

41. Yeni testiküler biyopsi sınıflaması • Normal testiküler biyopsi • Hipospermatogenezis • Germ cell arrest • SCO appearence (syndrome) • Seminiferous hyalinization • Carcinoma in situ (CIS) • İmmatüre testis (prepubertal) Mc Lachlan Hum Reprod 2007

42. Çok şiddetli spermatogenez bozukluğu olan nonobstrüktif azoospermili hastalarda da TESE ile sperm elde etme şansı vardır • Azoospermi olgularının da %60’ında çok küçük odaklarda sperm üretimi devam edebilmektedir

43. Mikro-TESE • Ameliyat mikroskobu kullanılarak spermatogenezin normal olduğu düşünülen seminifer tübüllerin seçilip çıkarılması işlemidir • Tedavisi başarısız obstrüktif azoospermi • NOA • Konjenital bilateral vaz agenezi • Total immotil sperm sendromu • İleri derecede morfoloji bozukluğu ve ejakülasyon bozukluğu durumlarında yapılır

44. Mikro-TESE • Mikro-TESE ile hücre bulma şansı artmış ve testis daha az travmatize olduğu için sonraki girişimlerde yeniden sperm bulma şansı devam etmektedir • Bu yöntem ile nonobstrüktif azoospermi olgularının yaklaşık %60’ında sperm elde edilebilmektedir

45. NOA sperm elde etme oranları (1) Schlegel PN 2005 (2) Schlegel PN 1999 Tsujimura A et al. Human Reprod 2002 Raman J et al. J Urol 2003 Okada H et al., J Urol 2002 Amer M et al,. Human Reprod 2000

46. Sperm Elde Etme oranı and Histopatoloji TESE mikroTESE P value Hipospermatogenezis 50%81%0.35 Matürasyon duraklaması 20% 44%0.29 SCO 29% 41%0.03 Schlegel et al, Urology 2005

47. Testislere daha az zarar verir Kanama derhal kontrol edilir Kan dolaşımı bozulmaz Tunika, ince sütür materyali ile dikildiği için kapanması doğala yakın olur ve kapatıldıktan sonra testis içi basıncı artmaz Mikro-tese üstünlükleri

49. Mikro-TESE • Mikroskop ile damarlanmanın olmadığı alanlardan ince bir bistüri ile kesilmesi uygun olur • Dolgun ve daha parlak olan tübüller seçilerek eksize edilir • Hem daha az volümde doku çıkarılır, hem de germinal hücre bulma şansı daha fazladır

50. TESE SAYISI • 598 obstrüktif azoopsermi hastasının 216’sına bir ile altı arasında RE-TESE uygulanmış ve başarı oranı %100 bulunmuş • 628 nonobstrüktif azoospermik hastanın 156’sına RE-TESE uygulanmış ve başarı oranı %74 ile %100 arasında bulunmuş • Sonuçta RE-TESE nin NOA bulunan hastalarda bile başarılı sonuçlar verebileceği saptanmış