İMMÜNOLOJİ (BAĞIŞIKLIK BİLİMİ)

1. İMMÜNOLOJİ (BAĞIŞIKLIK BİLİMİ) Bağışıklık; bir organizmanın enfeksiyon yapan ajanları tanıması ve onlara karşı kendi kendini savunması anlamına gelmektedir. Konak organizma içersine giren organizmanın tipine bakmaksızın onlara karşı genel savunma mekanizmasına sahiptir. Bu tip savunma tarafından geliştirilen bağışıklık seçici olmayan bağışıklık olarak adlandırılır. Bunun zıttı olan seçici bağışıklık ise enfeksiyon yapabilen özel bir ajan etkisiyle konağın fizyolojik uyarılarla antijeni tanıyıp kendisini savunma yeteneği göstermesidir. İmmünoloji seçici bağışıklığın çalışılması ve bağışıklık sisteminin özel enfeksiyon yapan varlığa karşı uyarısıdır. Bağışıklık sistemi çeşitli hücreleri özellikle lenfositleri) ve konağa enfeksiyon yapan ajana karşı seçici bağışıklık temin eden timus bezi gibi organları içerir.

2. BAĞIŞIKLIK TİPLERİ VE ÖZELLİKLERİ • Bağışıklık doğuştan ya bireyin genetik özelliği sayesinde veya sonradan kazanılır. Kazanılan bağışıklık bireyin isteği dışında doğal veya yapay yolla aktif olarak kazanılırken yine doğal veya yapay olarak pasif yolla da kazanılabilir

3. Doğuştan gelen bağışıklık • Bu tür bağışıklık aynı zamanda genetik bağışıklık olarak ta bilinir. Genetik olarak tanımlanmış özelliklerden meydana gelir. Bu tip bağışıklığın bir tipi tür bağışıklığı olup bir türün bütün üyelerinde mevcuttur. • Örneğin; insanlar süs hayvanları, ev hayvanları ve bazı insana benzer bağışıklığa sahip olan hayvanlarda hastalıklara yol açan enfeksiyon yapan ajanlara karşı bağışıklığa sahiptirler.

4. Kazanılan bağışıklık • Doğuştan gelen bağışıklığın asine kazanılan bağışıklık kalıtsallık dışında herhangi bir şekilde temin edilmektedir. Bu ya doğal olarak veya yapay olarak kazanılır. Doğal olarak kazanılan bağışıklık genellikle bir özel hastalığı geçirmiş olmasıyla sağlanır. • Hastalık sırasında bağışıklık sistemini; içeriye giren ajan üzerindeki antijen(Ag) olarak adlandırılan moleküllere karşı uyarılır; antikor (Ab) olarak isimlendirilen molekülleri üretir ve diğer aynı ajan tarafından oluşturulabilecek enfeksiyonlara karşı özel savunmaları başlatır. Bağışıklık aynı zamanda tabi olarak doğum sonrası salgılanan ilk sıvı ve süt emzirmeyle yeni doğana veya plasenta ile fetus’e transfer edilen antikorla sağlanır. • Bunun aksine yapay olarak kazanılmış bağışıklık bağışıklık üretebilen serum veya aşının enjeksiyonuyla bir antijenin içeriye alınmasıyla temin edilebilir.

5. Aktif ve pasif bağışıklık • Bağışıklık ister kazanılmış olsun ister doğal olsun aktif veya pasif olabilir. • Aktif bağışıklık; bir şahsın kendi bağışıklık sisteminin antikor veya diğer savunmaları bir enjeksiyon ajana karşı ürettiği zaman meydana gelir. Bu ömür boyu olurken antikorun kararlılığına bağlı olarak haftalar, aylar veya yıllar sürebilir. • Doğal olarak kazanılan aktif bağışıklık birey enfeksiyon yapan ajana maruz kaldığı zaman üretilir. Yapay olarak kazanılan aktif bağışıklık şahsın canlı zayıflatılmış veya ölü organizmalar ve diğer toksinler ihtiva eden aşılara maruz kalmasıyla üretilir. Her iki aktif bağışıklık ta konağın kendi bağışıklık sistemi vücudu bir antijene karşı savunmak için özel olarak uyarır. Böylece bağışıklık sistemi genel olarak daha önce uyarılmış olduğu antijeni hatırlar ve aynı antijenle tekrar karşılaştığında onu engeller.

6. Aktif ve pasif bağışıklık • Pasif bağışıklık; hazır yapılmış antikor vücut içerisine konularak sağlanır. Bu bağışıklık konağın bağışıklık sisteminin antikoru yapmamış olmasından dolayı pasif olarak adlandırılır. • Doğal olarak kazanılmış pasif bağışıklık annenin bağışıklık sistemi tarafından yapılan antikor yavruya transfer edildiği zaman üretilir. Yeni anneler yavrularını emzirmeyi planlamasalar dahi antikorların ilk süt ile yavruya geçebilmesi için birkaç gün emzirmelidirler. Yapay olarak kazanılmış pasif bağışıklık diğer bir konak tarafından yapılmış antikor yeni konak içerisine transfer edildiği zaman oluşur. • Bu tip bağışıklıkta konağın bağışıklık sistemi etki için uyarılmaz. Hazır yapılmış antikorlar ve bağışıklık birkaç haftadan birkaç aya kadar etkisini sürdürür ve neticede konak tarafından tahrip edilir. Konağın bağışıklık sistemi yenisini yapamaz.

7. Aktif ve pasif bağışıklık • Bağışıklık uyarısının oluşmasına sebep olan yabancı maddeler antijen olarak adlandırılır. Antijen uyarısı neticesinde bağışıklık sisteminin ürettiği özel proteinler antikorlar veya immünoglobulinler; özel hücreler ise aktiflenmiş T hücreleri olarak adlandırılır. • Antikorları esas alan bağışıklık humoral bağışıklık(antikora bağımlı bağışıklık) ve aktiflenmiş T hücrelerini esas alan bağışıklığa da hücresel bağışıklık denir.

8. BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNİN ÖZELLİKLERİ • Antijen ve antikorlar • Bağışıklık sisteminin başlaması antijenlerden tarafından harekete geçirilir. Antijen vücudun yabancı olarak algıladığı bir madde olup ve buna kaşı bağışıklık sistemi hareketi başlar. Antijenlerin çoğu karmaşık yapılı ve 10.000 den büyük moleküller ağırlığa sahip büyük protein molekülüdür. Bazı antijenler polisakkarit ve çok azı glikoprotein(karbonhidrat ve protein) veya nükleoprotein (nükleik asit ve protein) dir. • Proteinler polisakkaritlerden daha karmaşık yapıya sahip olduklarında genellikle daha büyük antijenik özelliğe sahiptirler. Büyük karmaşık proteinler antijenik özellik taşıyan ve antikorun bağlanmasını sağlayan pek çok antijenik determinant bölgeye sahiptirler. Antijen virüslerin bakteri ve diğer organizmaların bütün hücrelerinin yüzeyinde bulunurlar. Her hücrenin antijeninin gerçek kimyasal yapısı onun DNA sındaki genetik bilgi ile tanımlanır.

9. BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNİN ÖZELLİKLERİ • Bakteriler kapsül, hücre duvarı ve hatta flagella üzerinde antijenlere sahip olabilirler. Pek çok organizma yüzeylerinde farklı antijenik determinantlara sahiptirler. İnan vücudunun bu farklı antijenik determinantlara karşı etkisinin nasıl olduğunu belirlemek etkili aşı yapmada önemlidir. Örneğin; kırmızı kan hücrelerinin yüzeyindeki antijenleri kan tipini belirler, diğer hücreler üzerindeki antijenler bir şahıstan alınan doku transplantasyonunun red edilip edilmeyeceğini belirler. • Bazı durumlarda hapten olarak adlandırılan küçük bir molekül eğer büyük bir protein molekülüne bağlanırsa antijen olarak rol oynar. Hapten proteinlerin yüzeylerinde antijenik determinant olarak iş görür. Bazen bunlar vücut proteinlere bağlanır ve immün uyarıyı harekete geçirir. Hapten veya vücut proteini yalnız başına antijen olarak iş göremezler fakat bunların kombinezyonu antijen olarak iş görür. Örneğin; penisilin molekülü hapten olarak iş görür. Protein molekülüne bağlanır ve alerjik reaksiyonu harekete geçirir.

10. BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNİN ÖZELLİKLERİ • Bir yabancı maddeye karşı immün sisteminin en önemli uyarılarından biri antiantijen proteinlerinin ve antikorların üretimidir. Antikor bir protein olup antijene cevap olarak üretilir ve antijene seçici olarak bağlanma özelliğine sahiptir. Her antikor türü özel bir antijenik determinanta bağlanır. Bu tip bağlanma antijenin inaktivasyonuna katkıda bulunur veya bulunmaz. • Antijen ve antikorun konsantrasyonu tartışıldığı zaman immünologlar sıklıla titerlerden söz ederler. Titer; verilen bir reaksiyonu üretmek için ihtiyaç duyulan bir maddenin miktarıdır. Örneğin bir antikor titeri özel miktarda antijene bağlanan ve onu nötralize etmek için gerekli antikor miktarıdır.

12. İmmün sistemi doku ve hücreleri • Bağışıklık sistemi immün cevabı oluşturmak için değişik yollarda interaksiyon gösteren bir seri hücre ve organın faaliyetleri içermektedir. Bağışıklık sisteminin organları vücut boyunca yerleşmişlerdir. İmmün cevapta rol oynayan anahtar hücr tipi bir beyaz kan hücresi çeşidi olan lenfosittir ve immün cevaba katkıda bulunan doku ise lonfoid doku olarak adlandırılır. Lenfositler kemik iliğindeki farklılaşmamış kök hücrelerinden gelişir. • Kök hücreleri özel lenfoid dokularla ilişkili olgunlaşma işlemi esnasında fonksiyonel olarak özel hücre tiplerine dönüşürler. Düzinelerce farklı hücreler tanınmış olmasına rağmen burada konumuz primer olarak immün sistemde seçici cevapta rol oynayan lenfosit ve makrofajlarla sınırlandırılmıştır. • Lenfositler: lenfositler vücut boyunca yayılır ve en yaygın hücre tipidir. İki çeşit lenfosit immün cevapta rol oynar. Bunlar B lenfositleri (B hücreleri) ve T lenfositleri( T hücreleri) dir.

13. İmmün sistemi doku ve hücreleri • İmmünoglobulinler sadece B tipi lenfositlerden yapılırken T hücreleri genel immün cevapta çeşitli alternatif roller oynarlar. B ve T hücrelerinin her ikisi de kemik iliğindeki kök hücrelerinden gelişir ve bunların farklılaşması daha sonra içerisine yerleştiği organ tarafından yapılır. B hücreleri kemik iliğinde olgunlaşır. T hücreleri ise timüs içerisinde olgunlaşır. • T lenfositlerinin pek çok alt grupları bilinmektedir. T yardımcı hücreleri yüksek seviyede immünoglobulin üretimini harekete geçirebilmesi için B hücrelerini uyarır çoğu durumda Th hücrelerinin yardımı olmaksızın antikor yapımı çok az veya hiç olmaz. Sitotoksik hücreler yabancı hücreleri öldüren toksik maddeler salgılarlar ve Tdth(T-delayed-typed hipersensivite) hücresiyle birlikte hücresel immün cevaplarda primer rol oynar.

14. İmmün sistemi doku ve hücreleri • Makrofajlar: makrofajlar fagositoz yapma özelliğine sahip büyük hücreler olup antijenleri içine alıp onları parçalama özelliğine sahip olması yanında antikor üretiminde lenfositlere yardım ederler. • Fagositik hücreler iki çeşittir: monositler ve polimorfonükleer granülositler • Monositler; makrofaj olabilmek için farklılaşabilirler. Makrofaj sözcüğü genellikle doku yüzeyine tespit olan fagositleri tanımlamak için kullanılırken monosit sözcüğü serbest olarak dolaşan fagositleri tanımlamak için kullanılır. Makrofajlar lenfosit dokuda ve dalakta yaygın olurken monositler kan ve lenf içerisinde yaygındırlar.

15. İmmün sistemi doku ve hücreleri • Eğer bir antijen epitelyum yüzeyden içeriye geçerse bu hemen sonra bir fagositik hücre ile temasa girer. Makrofaj gibi hücreler içindeki sitoplazmik vesiküllerden litik maddeleri (proteaz, nükleaz, lipaz ve lizozim) salgılayarak antijeni öldürürler. • Bakteriyel hücrenin parçalanması makrofaj içerisinde bakteriyel antijenlerin salınmasına yol açar. Bunlar içeriye direkt olarak alınan antijenle birlikte makrofaj tarafından işleme tabi tutulur ve antikor sentezinin erken basamaklarında kullanılırlar. • Makrofajlar yabancı antijeni spesifik T ve B hücreleriyle temas edebilecek yüzeylerine yerleştirdiklerinden dolayı antijen sunan hücreler olarak iş görürler. Antijenin T ve B hücreleri tarafından tanınması antikor üretiminin ilk basamağıdır.

16. İmmün sistemi doku ve hücreleri • Makrofaj ve monositler seçici olmayan hücrelerdir. B hücreleri ve T hücrelerinin aksine fagositik hücreler içeriye alınan yabancı madde antijenik olsun veya olmasın birbirinden ayırt edemezler. Bununla birlikte pek çok makromolekül antijen olduklarından dolayı ve yabancı hücreler sayısız antijenler ihtiva ettiklerinden dolayı makrofajlar veya monositler tarafından fagosite olan parçacıkların çoğu tam manasıyla antijenik olur. • Antijen sunmadaki ve işlemedeki makrofajın rolü antikor üretiminde anahtar basamaktır. Çünkü antijenlerin çoğu lenfositleri sadece ara molekül olarak rol oynayan makrofajlar sayesinde uyarırlar.

18. HUMORAL BAĞIŞIKLIK • Humoral bağışıklık ilk olarak B lenfositlerinin özel antijenleri tanımasına ve ikinci olarak vücudu yabancı antijenlere karşı koruyabilme için immün cevapları başlatma özelliğine bağlıdır. Çoğu durumlarda antijenler enfeksiyon yapan organizmanın üzerindedir. En yaygın cevap bir antijeni inaktif hale sokacak ve enfeksiyon yapan organizmayı tahrip edecek antikorların üretimidir. • Her B hücresi türü membranı üzerinde kendi özel antikoru taşır ve bu antikor sayesinde derhal kendisi için özel olan antijene bağlanır. Antijenin bağlanması B hücrelerini aktifleştirir ve B hücrelerinin defalarca bölünmesine sebep olur. Yeni üretilen B hücrelerinin bazıları bellek hücreleri çoğu ise plazma hücresidir. • Plazma hücreleri membranları üzerindeki antikorlara benzer pek çok çeşit antikor sentezleyen ve salan büyük lenfositlerdir. Plazma hücreleri aktif iken bir tanesi saniyede 2000 antikor üretir.

19. Antikorların (immünoglobulinler) özellikleri • Antikorlar veya immünoglobulinler (Ig) 4 polipeptit zincirden (iki benzer hafif, L zincir ve iki benzer ağı ,H zincir) oluşmuş Y şeklinde protein molekülüdür. Disülfid bağlarıyla bir arada tutulan zincirler değişmeyen (kontast,C) ve değişken (variable,V) bölgelere sahiptirler. • Değişmeyen bölgenin kimyasal yapısı biraz sonra tanımlanacağı gibi bir immünoglobulinin bağlı olduğu özel sınıfı tayin eder. Her zincirin değişken bölgesi özel şekli ve yüke sahiptir. Bu molekülün özel bir antijene bağlanmasını sağlar. Milyonlarca farklı immünoglobulinin her biri bir çift kendi özel antijen bağlanma bölgesine ( L ve H zincirlerinin uçlarındaki V bölgelerinden oluşan) sahiptir. Bu bağlanma yerleri ana B hücresinin membranındaki reseptörün aynısıdır. • Gerçekte B hücresi tarafından yapılan ilk immünoglobulin reseptör oluşturmak için membranları içerisine geçer. B hücresi plaza hücresi oluşturduğu zaman bunlar aynı immünoglobulini yapmaya devam ederler. Y’nin kuyruğundaki H zincirinin parçaları tarafından oluşan Fc (kristalize fragment) komplement ve konak hücresine bağlanabileceği bir bölgeye sahiptirler.

20. Antikorların (immünoglobulinler) özellikleri • İnsanlarda ve diğer yüksek omurgalılarda 5 sınıf immünoglobulin tayin edilmiştir. Her sınıf sınıfa özelliğini veren özel bir C bölgesine sahiptir. Tanımlanan 5 sınıf; IgG, IgA, IgM, IgE ve IgD dir. • IgG: kanda bulunan immünoglobulinlerin çoğu bu gruptandır. Plazmadaki proteinlerin hepsinin toplamının % 20 sini oluşturmaktadır. IgG ikinci cevapta büyük miktarda üretilmektedir. IgG nin antijen bağlanma kısmı mikroorganizmalar üzerindeki reseptörlere tutunur. • Böylece bir mikroorganizma IgG tarafından çevrildiğinde bir fagositik hücre tarafından organizma içeriye alınabilecek pozisyona getirilir. H zincirinin kuyruk bölümü aynı zamanda komplementi aktif hale geçirir. Komplement mikroorganizmaları parçalayacak proteinleri ihtiva eder. IgG anneden fetusa plasenta ile geçebilen ve onu koruyan antikorları temin eden tek antikordur.

21. Antikorların (immünoglobulinler) özellikleri • IgA: az miktarlarda kanda, büyük miktarlarda göz yaşı ,süt, tükrük ve mukoza gibi vücut salgılarında olur ve sindirim, solunum ve üreme sistemlerinin duvarlarına tutunurlar. • IgA kan içerisine salgılanır, orada bulunan epitelyum hücreleriyle taşınır ve salgılarla salgılanır veya doku bağlanma kısımlarıyla kenarlara tutunurlar. Kan IgA sı 2H ve 2L zincirden oluşan bir tek ünite ihtiva eder. Salgı IgA sı iki ünitesi J zincirleriyle (bağlanma zinciri) tutunur, tutunmuş salgı ünitesine sahiptir. • Bu ünite IgA yı parçalayıcı enzimlerden korur ve taşınımını sağlar. IgA nın ana fonksiyonu mikroorganizmalar dokuyu alt üst etmeden onlar üzerindeki antijenle bağlanmaktadır. Aynı zamanda IgA mikroorganizmaları öldürmeye yardımcı olan komplementleri aktif hale geçirir. IgA plasentayı geçemez. Fakat ilk sütte yaygın olarak bulunur.

22. Antikorların (immünoglobulinler) özellikleri • IgM: B hücreleri ve plazma hücreleri aracılığıyla oluşan primer cevabın erken basamakları esnasında kana salgılanan ilk antikordur.IgM J zincirine kuyruklarıyla bağlı 5 üniteden oluşur ve böylece 10 periferal antijen bağlanma ünitesine sahiptir. IgM genelde B hücresi membranlarında bulunur ve nadir olarak salgılanır. IgM antijenlere bağlanırken aynı zamanda komplementi aktif hale geçirir ve mikroorganizmaları bir arada çökeltmeye sebep olur. Bu işlem muhtemelen enfeksiyon oluşturan ajan üzerindeki immün sistem rolünü etkiler. • IgE: dokulardaki mast hücreleri veya kandaki bazofillerin plazma membranları üzerindeki reseptörler için spesifik bir affiniteye sahiptir. Bu hücrelere doku bağlanma kısımlarıyla antijene bağlanan kısmı insanda alerji oluşturabilecek antijenlere (ilaçlar, polenler. Bazı besinler) bağlanmak için serbest bırakılır. IgE antijenlere bağlandığı zaman ilgili bazofiller veya mast hücreleri histamin gibi alerji semptonları oluşturan çeşitli maddler salgılarlar. IgE genel olarak vücut sıvısında ve deride bulunurlar ve nadir olarak ta kanda mevcutturlar.

23. Antikorların (immünoglobulinler) özellikleri • IgD: IgM gibi IgD de genel olarak B hücresi membranında bulunur ve nadir olarak salgılanır. Antijene bağlanmasına rağmen fonksiyonu bilinmemektedir. Muhtemelen immün cevabın ve bazı alerjik reaksiyonların başlamasına yardımcı olur.

26. Antikor Antikor

27. MONOKLONAL ANTİKORLAR • Monoklonal antikorlar özel bir antikor yapan kültür hücresinin bir klonu tarafından laboratuarda üretilen antikorlardır. Monoklonal antikor üretme metodlarının birinde bağışıklık sistemi malignant hücreleri olan miyeloma hücreleri antikor üretme özelliğinde olan uyarılmış lenfositlerle karşılaştırılır. • Malignant hücreler sonsuz sayıda bölünme özelliğini muhafaza ettiklerinden dolayı özel bir lenfositler ise özel bir antikor yaptığından dolayı kullanılırlar. Bu iki hücre tipi kültürde karıştırıldıkları zaman hibridoma olarak adlandırılan bir hücre yapmak için hücrelerden biri diğeriyle kaynaşır. • Her iki orijinal hücreden de genetik bilgileri ihtiva eden hibridomalar sonsuz sayıda bölünebildikleri gibi büyük miktarda antikor üretebilme özelliğine de sahip olurlar. Hedeflenen hibridomanın ürettiği antikor türü daha önceden antijene maruz kaldığında uyarılmış olan lenfositlerin antijenleriyle tanımlanır.

28. MONOKLONAL ANTİKORLAR • Genel olarak bir lenfosit populasyonu bir antikora maruz kaldığında B hücrelerinin farklı klonları üreyip çoğalacaktır. Bunların her biri farklı bir antikor yapmaktadır. Böylece pek çok farklı hibridomalar bu teknikle üretilebilirler. Eğer özel bir antikor istenirse bu antikoru sentezleyen hibridomaların bulunması araştırılmalı ve daha sonra bu hücreler klonlanmalıdır. • Monoklonal antikorlar ilk olarak 1975 de Cesar Milstein ve Georges Kohler tarafından üretilmesine rağmen araştırma materyali olarak bilim adamları uygulamadaki önemlerinden dolayı bunları çok çabuk benimsediler. Zamanla monoklonal antikorlar yapmak için gerekli teknikler geliştirildi. Günümüzde hibridomaların büyüyerek geniş miktarda hibridoma ürettikleri çeşitli kültür metotları mevcuttur.

29. MONOKLONAL ANTİKORLAR • Monoklonal antikorların kullanıldığı pek çok teşhis metotları günümüzde mevcuttur. Genel olarak bu metotlar daha önce kullanılan metotlardan daha çabuk ve daha güvenilirdir. • Örneğin; hamileliğin 10, gününde bir monoklonal antikor kullanılarak bayanın hamile olup olmadığı tespit edilebilir. Diğer pek çok hastalığın belirlenmesi için kullanılırlar, kara sarılık (hepatitis), grip(influenza), herpesvirüs enfeksiyonları v.s