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Cytokines

Cytokines. FCB 2A, Oct 2008. Cellule de Langerhans de la peau. Systéme nerveux central. Cellule epithéliale. Adipocyte. Hépatocyte. Monocyte macrophage. Mastocyte. Lymphocyte B. Lymphocyte T activé. Polynucléaire. Lymphocyte B activé. NK. Cellule endothéliale. Fibroblaste.

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Presentation Transcript

  1. Cytokines FCB 2A, Oct 2008

  2. Cellule de Langerhans de la peau Systéme nerveux central Cellule epithéliale Adipocyte Hépatocyte Monocyte macrophage Mastocyte Lymphocyte B Lymphocyte T activé Polynucléaire Lymphocyte B activé NK Cellule endothéliale Fibroblaste Cellule souche LAK Chondrocyte Ostéocyte Myoblaste IL-1 IL-1 TNF a IL-1 IL-6 TNF a IL-1, IL-6 GM-CSF TNF a MCP-1 MIP-1 GM-CSF IL-1 IL-6 TNF a INF a IL-2, IL-3 IL-4, IL-6 INF a, INF g TNF b GM-CSF IL-1, IL-8 TNF a GM-CSF IL-1, IL-6 TNF a TNF b GM-CSF IL-1 IL-3 IL-2, IL-3, GM-CSF IL-2, IL-4 IL-5, IL-6 INF g IL-1 IL-2, IL-4 IL-6, INF g TNF b GM-CSF IL-8 TNF b GM-CSF IL-3, IL-4 IL-5, IL-6 IL-7 GM-CSF IL-2 INF a, INF g TNF b GM-CSF IL-8 IL-6 IL-1, IL-6 TNF a TGF b IL-6 TNF b INF g IL-6 TNF b INF g TNF a IL-2 IL-4 IL-6 IL-1 IL-6 IL-1 IL-6 IL-1, IL-6, GM-CSF IL-2 IL-1, IL-6, TNF a

  3. - Rôle dans la réponse immunitaire innée dans la réponse immunitaire adaptative dans l’hématopoïèse protéines ou gp de petit PM localisation chromosomique variées   synthèse inductible action brève et locale sécrétion   sources cellulaires : variées ou restreintes  cellules cibles : variées ou restreintes  se fixent sur des récepteurs  cytokines = molécules de la communication Caractéristiques générales

  4. paracrine autocrine juxtacrine endocrine I. Mode d’action des cytokines

  5. II. Classification Classification en « familles » : Interférons : IFN a, b, g 

  6. Cytokine IFNa IFNg IFNb Nombres  20 1 1 Source nombreuses cellules (fibroblastes) leucocytes LT CD4+ Th1 LT CD8+ NK Induction état anti-viral sur toutes les cellules Cellules cibles macrophage Augmentation de l’expression de CMH I et CMH II Inhibition de la réplication virale Augmentation de l’expression de CMH 1 Effets biologiques Activation des macrophages Activation des cellules NK Activation de la voie Th1 Les interférons et leur mode d’action Interféron de type I Interféron de type II

  7. « Colony Stimulating Factors » (CSF)  et facteurs de croissance Interleukines : IL-1 à IL-35  Tumor Necrosis Factor : TNF (TNFa) et Lymphotoxine LT (TNFb)  Chimiokines (> 50)  II. Classification 1. Classification en « familles » : Interférons : IFN a, b, g 

  8. cellule réceptrice cellule émettrice de chimiokine gradient de chimiokines Les chimiokines : principaux régulateurs du trafic des leucocytes impliquées dans l’inflammation et la lymphopoïèse

  9. Récepteur CXC chimiokines (CXCL) (chimiokines a) (SDF-1, IL-8) CXCR CCR CC chimiokines(CCL) (chimiokines b) (MIP, RANTES..) CX3C chimiokines(CX3CL) (chimiokines d) (fractalkine) CX3CR XCR C chimiokines(CL) (chimiokines g) (lymphotactine) Les chimiokines √ Source variée, pas uniquement les cellules du SI √ petite taille (90 à 130 aa) √4 résidus cystéines conservés -> classification en fonction des résidus en région N-terminale √~ 50 chimiokines différentes , ~ 20 récepteurs différents √ 4 familles distinctes de chimiokines (20 à 45% d ’homologie)

  10. 2. Classification selon l’activité biologique  Cytokines inflammatoires TNF, IL-1, IL-6, chimiokines....

  11. 2. Classification selon l’activité biologique  Cytokines inflammatoires TNF, IL-1, IL-6, chimiokines....  Cytokines amplificatrices IL-2,IFNg, IL-12....

  12. 2. Classification selon l’activité biologique  Cytokines inflammatoires TNF, IL-1, IL-6, chimiokines....  Cytokines amplificatrices IL-2,IFNg, IL-12....  Cytokines anti-inflammatoires IL-10, TGFb, IL-4, IL-13.....

  13. III. Propriétés des cytokines  Pléiotropisme  Redondance  Synergie ou antagonisme Réseau des cytokines

  14. 1 même cytokine Effets différents sur des cibles cellulaires variées Y Y Y Y Y Y Y Y Cellule B IL - 4 Thymocyte Cellules Th activées Mastocyte Pléiotropie Activation Prolifération Différenciation Prolifération Prolifération

  15. 2 cytokines de structure différente Activité biologique voisine sur une cellule Y Y Y IL - 2 IL - 4 IL - 5 Y Y Y Y Y Cellule B Prolifération Cellules Th activées IL – 4 IL – 13 IL – 2 IL – 15 IL – 1 IL – 6 Redondance

  16. Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y IL - 4 + IL - 5 Cellule B Cellules Th activées IL - 4 Cellule B IFN - g Cellules Th activées Synergie Induit une commutation de classe vers l’IgE Antagonisme Bloque la commutation de classe vers l’IgE induite par l’Il-4

  17. IV. Rôles des cytokines - dans l’immunité innée - dans l’immunité adaptative - dans l’hématopoïèse

  18. Recrutement leucocytes Activation des macrophages Chimiokines, selectines IFNg Cellules endothéliales NK, LT Rôles des cytokines dans l’immunité innée et dans l’inflammation cellular and molecular immunology, Ed:Abbas, Lichtman, SAUNDERS

  19. Macrophage NK NK T Cellule dendritique Th1 IFN g IL - 12 + - IL - 10 Thp Th0 - IFN g IL - 2 TNFb IFN g IL - 4 IL - 5 IL – 6 IL - 10 IL - 2 + Th2 IL - 4 Lymphocyte NK T Eosinophile Basophile Rôles des cytokines dans l’immunité adaptative Immunité cellulaire IL - 2 IFN g LT IL - 13 IL - 10 IL - 6 IL - 5 IL - 4 Immunité humorale

  20. LT CD4+ précurseur thymique Th17 Th3 Tr1 Treg naturel Contact (CTLA-4) IL-10 TGF-b IL-17 IL-6 Les cytokines produites par les sous-populations lymphocytaires LT CD4+ naïf Th1 Th2 IFN-g IL-4 IL-5 Lymphocytes T effecteurs Lymphocytes T régulateurs

  21. Cellule souche GM-CSF, IL-3 IL-3 Cellule souche myéloide Cellule souche lymphoïde GM-CSF, IL-3 Progéniteur B Progéniteur T IL-11 IL-7, 3 IL-6 EPO IL-7…. thymocytes T Progéniteur granulocyte monocyte Progéniteur Basophile Progéniteur éosinophile Mégacaryocyte LB thymus Progéniteur érythroïde IL-5 IL-7, 2, 4. LT Eosinophile EPO Plaquettes GM-CSF, M-CSF GM-CSF, G-CSF basophile mastocyte Erythrocytes monocyte PMN Rôles des cytokines dans l’hématopoïèse IL-7

  22. Fixation des cytokines à leur récepteur avec une forte affinité Cytokine / Récepteur => Kd = 10-10 - 10-12 Anticorps / Antigène => Kd = 10-7 - 10-11 CMH / peptide => Kd ~10-6 V. Les récepteurs des cytokines L’activité d’une cytokine passe par son interaction avec un récepteur => Faible quantité de cytokine nécessaire

  23. - 4 résidus Cys conservés - un motif WSXWS conservé - pas d’activité tyrosine kinase intracellulaire - oligomérisation fréquente résidus cystéines WSXWS - 4 résidus Cys conservés - pas de motif WSXWS conservé - pas d’activité tyrosine kinase intracellulaire résidus cystéines cinq familles de récepteurs aux cytokines récepteurs des hématopoïétines (récepteur des cytokines de type I) IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, GM-CSF, récepteurs des interférons (récepteur des cytokines de type II) IFNa, IFNb, IFNg, IL-10

  24. - domaines répétitifs riches en cystéines (3 à 6) - des membres de cette famille sont impliqués dans les phénomènes d’apoptose - formation de trimères TNF, LT, CD40, NGF, FAS... - formés de domaines de type Immunoglobuline NH2 - contiennent 7 domaines transmembranaires COOH récepteurs des TNF (type III) récepteurs de la superfamille des Immunoglobulines (type IV) IL-1, M-CSF, C-Kit récepteurs des chimiokines IL-8, Rantes, MIP-1, PF4.… nouvelle nomenclature: CXCR, CCR, CX3CR, CR

  25. IL-15R IL-4R a b g g a Les récepteurs de cytokines sont majoritairement multimériques. ex: Récepteur de la famille IL-2 IL-2R b a g Chaîne a de l’IL2R = marqueur d’activation CD25 Chaîne g commune avec IL-7, IL-9. Si mutation => déficit combiné sévère lié au X (XSCID) Récepteurs de la famille GM-CSF => chaîne b commune pour IL-3, IL-5, GM-CSF

  26. ck Chaîne indispensable à la transmission du signal (chaîne b) X Signal VI. La transduction du signal Composition multimériques des récepteurs des cytokines (cas des récepteurs de cytokines de type I) Chaîne spécifique du ligand (chaîne a) extracellulaire intracellulaire

  27. ck X Signal Signal Composition multimériques des récepteurs des cytokines Chaîne indispensable à la transmission du signal (chaîne b) Chaîne spécifique du ligand (chaîne a) extracellulaire intracellulaire

  28. ck Chaîne indispensable à la transmission du signal (chaîne b) Chaîne spécifique du ligand (chaîne a) JAK2 JAK1

  29. ck STAT STAT STAT STAT Dimérisation Noyau Interaction avec ADN Chaîne indispensable à la transmission du signal (chaîne b) Chaîne spécifique du ligand (chaîne a) JAK2 JAK1

  30. Interactions JAK et STAT IFNg JAK1 et JAK2 STAT1 IL-2 JAK1 et JAK3 STAT5 IL-3 JAK2 STAT5 IL-4 JAK1 et JAK3 STAT6 IL-10 JAK1 et Tyk-2 STAT3 …. Pour les récepteurs au TNF: TRAFF et les death domains (DD)

  31. VII. Les cytokines en thérapeutique IL-2 (PROLEUKIN) indication: traitement anti-cancéreux IFNa(INTRONA,VIRAFERON, ROFERON-A,LAROFERON) IFNa pégylé(PEGASYS VIRAFERON-PEG) indication: Hep B, Hep C, leucémies, mélanomes, cancer du rein (stade avancé) ... IFNb (BETAFERONAVONEXREBIF) indication: traitement des crises de sclérose en plaque IFNg(IMUKIN) indication: granulomatose septique chronique, fibrose pulmonaire idiopathique G-CSF(NEUPOGEN inj, GRANOCYTE 13-34 inj) indication: neutropénie GM-CSF(LEUCOMAX inj) indication : récupération du système myéloïde après transplantation de moelle osseuse leucopénie après chimiothérapie

  32. VIII. Les antagonistes de cytokines Fixation un récepteur => blocage activation Fixation à cytokine => blocage interaction avec récepteur Les antagonistes naturels IL-1 ra récepteurs solubles de l’IL-2, IL-4, IL-6….; Protéines virales poxvirus -> récepteur soluble à l’IFNg EBV -> homologue de l’IL-10 virus variole -> récepteur IL-1R soluble Antagonistes non naturels Anticorps anti-TNF (Infliximab) Protéine de fusion récepteur TNF (EthanerceptLenercept) indication: maladie inflammatoire Anticorps anti-récepteur IL-2 (CD25) (Simulect, Zenapax) indication: prophylaxie greffe rénale

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