1 / 23

Roztroušená skleróza mozkomíšní – možnosti a perspektivy léčby

Roztroušená skleróza mozkomíšní – možnosti a perspektivy léčby. Lukáš Horáček 4.ročník. === Úvod ===. Chronické AI zánětlivé neurodegenerativní onem. CNS 20-40 let, ♀ 2:1 ♂ celosv ětově 2,5 mil. nemocných, prevalence u nás 1:1000 demyelinizace + neurodegenerace poškození myelinu

conroy
Download Presentation

Roztroušená skleróza mozkomíšní – možnosti a perspektivy léčby

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Roztroušená skleróza mozkomíšní – možnosti a perspektivy léčby Lukáš Horáček 4.ročník

  2. === Úvod === • Chronické AI zánětlivé neurodegenerativní onem. CNS • 20-40 let, ♀ 2:1 ♂ • celosvětově 2,5 mil. nemocných, prevalence u nás 1:1000 • demyelinizace + neurodegenerace • poškození • myelinu • axonů • oligodendrocytů

  3. === Etiopatogeneze === Etiologie • neznámá • genetická predispozice (nejméně 19 genů) • zeměpisná šířka, rasa… • viry • nedostanek vit. D • kuřáci 2:1 nekuřáci Vyvolávací faktory • stres (fyzický i psychický) • infekce, úraz • oslunění • těhotenství, porod, kojení

  4. vysoké riziko    pravděpodobné vysoké riziko    nízké riziko    pravděpodobné nízké riziko    severojižní gradient

  5. === Etiopatogeneze === Patogeneze • aktivace autoagresivních T-ly • přestup přes HMB (integrin vs. ICAM-1) • napadání struktur CNS • zánět • uvolnění cytokinů (Interleukin-1, TNF-a) • toxických substancí (NO, volné kyslíkové radikály) • aktivace dalších imunokompetentních bb. (makrofágy, mikroglie, B-ly) • tvorba protilátek • vznik typických perivaskulárních infiltrátů (plaků) • remyelinizace, iontové kanály…

  6. ==== Symptomy === • Prvotní příznaky • 46 % senzitivní symptomy • 20 % motorické • 17 % optická neuritida • 13 % diplopie nebo vertigo • 14 % ataxie

  7. === Diagnostická kritéria ===

  8. === Průběh nemoci === Důležité z hlediska prognózy a efektivity léčby • relaps – remitující (85%) RR-RS • se sekundární chronickou progresí SP-RS • primární progrese (10-15%) • od počátku progrese bez atak • méně vyjádřený zánět ale i menší schopnost reparace • imunitní pochody se odehrávají za neporušenou HMB • relaps – progresivní = maligní RS (3%) • rychlá, nezadržitelná progrese i mezi atakami, po nich žádné či jen minimální zlepšení, vede k rychlé invaliditě

  9. === Terapie === • obrovský progres • terapie • akutní ataky • Kortikoidyi.v poté p.o • relabující RS (k omezení počtu relapsů) • INF-beta (1a,1b), glatiramer acetát, natalizumab, i.v imunoglubuliny, mitoxantron, příp.MTX, azathioprim, cyklofosfamid… • sekundárně progresivního stadia (↓zánět, ↑degenerace) • Pulzněcyklofosfamid+kortikoidy, dáleMTX, mitoxantron(takycytostatikum) příp.i.v imunoglobuliny • Vysadit po půl roce bez efektu • maligní RS • Vysokodávková imunoablace s podporou hematopoet. KB • Odebrání pac. KB (CD34+) leukaferézou, zamrazení, imunoablace cytostatiky (likvidace pac. IS), navrácení CD34+ zpět → méně agresivní IS • symptomatická

  10. === Natalizumab === • Od dubna 2007 v ČR (Tysabri) • Humanizovaná monoklonální protilátka • 2 letá studie • 627 léčených natalizumabem, 315 placebem • medián věku 37 let, trvání onem. 5 let, EDSS 0-5 • snížení rizika relapsů o 68%, trvalé progrese o 42% a o 92% méně patologických ložisek na MR Mechanismus účinku Vazba na adhezivní molekulu α4β1 integrin ly (tím brání vazbě na VCAM-1 na endotelu cév) • výrazné snížení množství autoagresivních ly v místě zánětu Způsob podání Monoterapie – 300 mg i.v 1 x měsíčně (účinek hodnotíme po 4-6 měsících) Indikace Relaps remitující RS (lék druhé volby k eskalaci léčby RS s vysokým stupněm aktivity a při nedostatečně úspěšné léčbě léky první linie)

  11. === Natalizumab === NÚ • Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) • JC virus (aktivace při těžkém oslabení imunity) • 1:1000 • často smrtící • zvlášť riziko při kombinované IS terapii • pouze monoterapie (možné krátkodobé pulzy kortikoidů) • Nutno vysadit imunomodulační léky (INF-beta) 1 měsíc, imunosupresiva (MTX, azathioprin) 3 měsíce a cytostatika (cyklofosfamid, mitoxantron) 6 měsíců před zahájením léčby natalizumabem • Alergické reakce (riziko až anafylaktické reakce) • 6% pacientů vytváří proti natalizumabu protilátky • nízký či žádný efekt, vysadit • ↑ sklon k infekcím • změny v KO

  12. === Další monoklonální protilátky === • Alemtazumab • proti glykoproteinovému znaku CD52 na povrchu T i B-ly • rychlá a dlouhotrvající deplece cílových bb. • studie s 22 pacienty s RR-RS a 36 s SP-RS • u RR-RS snížení relapsů až o 90%, progrese neurolog. postižení i snížení počtu nových lézí na MR • U SP-RS zlepšení ale ne tak výrazné, progrese pokračuje • NÚ • Poinfúzní reakce (horečka, bolest hlavy, hypotenze) – řeší se premedikací kortikoidy • trombocytopenická purpura, autoimunitní thyreoidits • Rituximab • proti CD 20 na povrchu B-ly (ne paměť. bb.) • dlouhotrvající deplece • efekt na IS je širší • Daclizumab • proti CD 25 na receptoru pro IL-2 (růstový faktor pro T-ly) • snížení aktivace a expanze T-ly, dobrá tolerance léku

  13. === Orální imunomodulancia === • Fingolimod (FTY720) • syntetický analog sfingosin-1-fosfátu (S1P) • S1P receptory jsou G-proteiny signalizující lymfocytům příkaz opustit thymus či sek. lymfat. orgány • při vazbě fingolimodu dojde k internalizaci receptoru (odstranění R z povrchu ly) • chybí signál k opuštění lymfat. orgánů • proniká přes HEB – vykazuje i neuroprotektivní účinek • testován proto i u primárně progresivní formy • studie TRANSFORMS (2008 RR-MS) - snížení MR aktivity o 83% a počtu relapsů o 38% • Laquinimod • odvozen od Linomidu (závažné kardiální NÚ) • problematická interakce s inhibitory CYP3A4 • neovlivňuje životnost ani proliferaci imun. bb., ↑IL-4 a 10, ↓IL-7 • 33 % pokles relapsů, 60 % redukce MR aktivity

  14. Dimetylfumarát • ovlivňuje T-ly, podporuje vyrovnání k Th2 imun. odpovědi s produkcí protizánětlivých cytokinů (IL-4, 5 a 10) • dokáže aktivovat Nrf-2 cestu buněčné obrany proti toxinům, metabolickému i zánětovému stresu – zřejmý neuroprotektivní efekt • 53 % snížení aktivity MR, 32 % snížení relapsů • Kladribin • analog deoxyadenosinových nukleotidů s rezistencí k adenosin deamináze (podoba s SCID) • rezistence vede ke kumulaci velkého množství deoxyribonukleotidů a tím k inhibici syntézy DNA, RNA i inhibici oprav poškozené DNA • výsledkem je selektivní likvidace lymfocytů s minimální toxicitou k okolním tkáním • Studie CLARITY (2009) – redukce relapsů o 58 %, stejně tak zpomalení progrese i MR aktivity

  15. === DNA vakcína === • BHT-3009 • plazmid kódující myelinový bazický protein MPB • cílem je navození imunotolerance tohoto myelinového antigenu (zabránit napadání imun. systémem) • před zahájením i v průběhu léčby stanovena protilátková aktivita – u pacientů s vysovými titry byl pokles MR aktivity nejsignifikantnější!! • za pár let v praxi?

  16. === Závěr === • Roztroušená skleróza a její léčba představuje dynamicky se rozvíjející oblast neuroimunologie. Kauzální terapie však stále není k dispozici a maximum našich současných i nových perspektivních léčebných postupů postihuje pouze zánětlivou aktivitu časných fází onemocnění a nikoli ireverzibilní neurodegeneraci, která je zodpovědná za progresivní nárůst neurologické invalidity v pozdějších fázích. • Ideální lék, který by chorobu dostatečně kontroloval a neměl rizika vedlejších účinků, natož lék, který by opravil již napáchané škody na nervovém systému, se stále ještě hledá. • Jediným racionálním přístupem tak zůstává včasná diagnostika a včasná adekvátní léčba

  17. === Zdroje === • http://www.solen.cz/pdfs/far/2008/01/06.pdf • http://www.solen.cz/pdfs/neu/2009/05/09.pdf • http://www.zdn.cz/clanek/priloha-lekarske-listy/monoklonalni-protilatky-v-lecbe-roztrousene-sklerozy-298584 • http://www.remedia.cz/Archiv-rocniku/Rocnik-2007/6-2007/Natalizumab/e-9p-a0-iC.magarticle.aspx • http://www.klubsms.cz/data/download/Novy_lek_Tysabri2.pdf • http://en.wikipedia.org/wiki/Multiple_sclerosis

  18. === Díky za pozornost ===

More Related