AKILLI JELLER

1. AKILLI JELLER Yoldaş Seki Dokuz Eylül Üniversity Faculty of Arts & Sciences Chemistry Dep E mail : yoldas.seki@deu.edu.tr http://www.yoldasseki.cjb.net http://www.environment.8k.com

2. Materyaller 2 gruba ayırmak mümkündür 1- Sert ve Kuru Materyaller : Metaller, Seramikler ve plastikler gibi 2- Soft ve Yaş Materyaller : polimer jeller, manyetik akışkanlar Bunlardan polimer jeller "Uyarı-cevap polimerleri, akıllı polimerler ya da Akıllı jeller " olarak adlandırılan uzun zincirli moleküllerin dış ortamdan gelen çeşitli uyarılara karşı şişerek ya da büzüşerek cevap verebilmeleri esasına dayanırlar.

3. Kullanılan Polimerlerin Özellikleri nelerdir? • Çok sayıda monomer birimlerin bir araya gelmesiyle polimer zincirleri elde edilir. • Polimerler düz zincirli olabileceği gibi dallanmış yapıda olabilir. • Dallanmış yapılar Polimer ana zincirine bağlanmış yandalların başka ana zincire bağlanmasıyla çapraz bağlı polimerler oluşur.

6. Çapraz bağlı polimer nasıl oluşur ?

10. Dallanma arttıkça çözünürlük ???????? • Dallanmanın olması polimerin çözünürlüğünü düşürür • Çapraz bağlı yapılarsa çözünmeyip çözücüyü emerek şişerler. • Eğer çapraz bağlı polimerler su ortamında şişerse buna jel ya da hidrojel denir.

11. Yani Hidrojel ………… Hidrojeller 3 boyutlu hidrofilik çapraz bağlı polimerlerdir

12. Esin kaynağı……. • Midedeki epitel hücreleri son derece asidik olan mide özsuyundan jeller sayesinde korunurlar • Kan pıhtısı da fibrinojen monomerinin enzimlerin yol açtığı bir seri tepkimeyle polimerleşmesi sonucu oluşan tipik biyolojik jellerdendir

13. Kaç türlü hidrojel var ? • 1- Hopolimer hidrojeller • 2-Kopolimer hidrojeller • 3-Çoklu polimer hidrojeller • 4-IPN(interpenetrating) hidrojeller

14. Kısaca……….. • Hopolimer hidrojel : Tek bir hidrofilik monomerin çapraz bağlanmasıyla oluşmuş yapılar • Kopolimer Hidrojel : İki monomerin çapraz bağlanmasıyla oluşur. Ancak monomerden biri hidrofilik yapıda olması gerekir. • Çoklu Polimer Hidrojelleri: İki yada daha fazla sayıda komonomerin reaksiyonu ile oluşur • IPN hidrojeller : Çapraz bağlı iki polimerik örgünün fiziksel olarak birleşmesiyle oluşur. Örneğin polioksietilen ve poli akrilik asit ten hazırlanan IPN yapılar mevcuttur. Önce çapraz bağlı polioksietilen hazırlanır sonra bu örgü akrilik asit, başlatıcı ve çapraz bağlayıcı içeren karışımda şişirilirken polimerizasyon olur.

15. Fiziksel yapılarına göre; • 1- Amorf hidrojeller : Makromolekül zincirleri gelişigüzel yerleşmiştir. • 2- Yarıkristalin hidrojeller: Yapı içerisinde makromolekül zincirlerinin düzenli yerleştiği yoğun kısımlar(kristalit) mevcuttur. • 3- Hidrojen bağlı yapılar:3 boyutlu yapı hidrojen bağlarıyla oluşmuştur

16. Hidrojel ile Akıllı Jel aynı mı ? • Dış çevrede meydana gelen pH, sıcaklık, iyonik şiddet, çözücü bileşimi, elektrik alan, magnetik alan değişimlerine karşı şişme yada büzüşme tepkimesi verebilen hidrojellere akıllı jel (uyarı-cevap polimerleri, akıllı polimerler)denir

17. Nerelerde kullanılır? • Kontakt lens, biyosensörler için membran yapay kalp ve yapay deri materyalleri • Moleküler ayırma sistemleri, jel bazlı hareketlendiricilerde, vanalar, ilaç ve diğer maddelerin kontrollü salım sistemleri, • Robotik aletler için yapay kas, geri döngülü adsorbantlar, kaplamalar…

18. Ve özellikle…. • Araştırmacılar spesifik ilaç salım problemlerini çözebilecek materyaller dizayn etme çabası içerisindedirler • Elektrokimyasal uyarıları mekanik işe çeviren akıllı hidrojeller insan kas dokusu işlevi görebilir. Bu özellikle yararlanarak yapay kaslar yapılmaktadır. • Biyoteknolojide özellikle biyoaktif proteinlerin ayrılmasında hidrojellerden faydalanılmaktadır.

19. Neden vücutta hidrojel kullanalım ? • Vücut sıvılarına karşı az yada çok geçirgen olduklarından besinler, oksijen gibi yararlı maddelerin geçişine engel oluşturmazlar • Hidrojellerin çevredeki dokulara sürtünmesi azdır. • Hidrojeller yumuşaktır • Hidrojeller mukoza zarı ve dokularla düşük yapışma gösterirler

20. Ayrıca…… • Kuru hidrojeller bazı yollarla belli miktarda su absorplayabilirler. Bu aşırı miktardaki vücut sıvılarının atılmasında kullanılmaktadır. • Şişmiş hidrojeldeki suyun bir kısmı polimer yapıda belli büyüklükteki moleküller(ilaçlar için gibi) için difüzyon yolları sağlar • Polimerik yapı büyük moleküller hücreler ve bakteriler için bariyer gibi davranmaktadır

21. Özetlersek; Hidrojeller • Üç boyutlu çapraz bağlı şişebilen polimer yapılar • Su varlığında hidrofilik yapısından dolayı şişer • Kimyasal çapraz bağlarından dolayı çözünmez • Porlu bir yapı

22. Bunlar ortam koşullarına duyarlılıkları açısından çeşitli sınıflara ayrılırlar 1- Sıcaklığa Duyarlı Jeller Üzerinde çalışılan en önemli polimerler poli ( N-izopropilakrilamid), kısaca PNIPAM ve poli(vinilmetileter), kısaca PVME’ dir Bu polimerlerin en önemli özellikleri diğer metaryallerin aksine sıcaklık artışı ile büzüşmesidir.

23. Bu iki polimer sıcaklık belli bir değerin üstüne çıktığında faz ayrımı meydana gelerek polimer büzülür. Bu sınır sıcaklık değerine en düşük kritik çözelti sıcaklığı ( lower critical solution temperature, LCTS) adı verilir. • Bu sıcaklığın altında polimer zincirleri genleşerek polimer suda çözünürken üstünde ise polimer çözünmez. • PNIPAM ve PVME ‘in sıcaklık değişimlerine karşı gösterdikleri şişme ve büzüşme tepkileri geri dönüşlüdür.

24. T= 15 0C T= 20 0C T= 25 0C T= 30 0C T= 35 0C T= 400C T= 450C Ne kadar büzüşebilir ? • Jel iplikçikleri 20°C de 400 m uzunlukta iken 40 °C de ise 200 m’ye kadar büzüşürler.Aşağıdaki şekilde sıcaklık artışına karşı ani hacim değişiklikleri görülmektedir

25. PNIPAM-PAAM siteminin diğer bir uygulaması “JEL EL” Temeli : sıcaklık değişimiyle çeşitli nesnelerin tutulmasını sağlayan bir tür cımbızdır. Laboratuar cımbızlarının milyonda biri kadar olan bu jel tutucular sulu çözeltilerden göremeyeceğiniz kadar nesneleri almada kullanılır Yapılacak olan jeli nesneye yaklaştırmak ve sıcaklığı arttırmaktır. Böylece PNIPAM tabakası büzüşerek tutucu uçlar birbirine yaklaşır ve o nesne yakalanır. Not : İki jel arasındaki ısıl genleşme katsayısı farkı yüksektir

26. Başka bir örnek; • Ayrıca PNIPAM jele görünür ışığa hassas bir kromofor, örneğin klorofil yerleştirilerek hazırlanan jel ışığın ısıtma etkisine bağlı olarak büzüşürler. Yapılan araştırmalar 1 mikron çapındaki jelin cevap süresinin 5 mili saniye olduğunu ve bu jelin foto-duyar yapay kaslar ve hafıza cihazlarında kullanılabileceğini belirtiyorlar

27. İlaç Salım Sistemlerinde de mi ? • İlaç salınımında önemli olan ilaçların gerekli organlara istenilen dozlarda ve belli sürede verilmesidir. • Sıcaklığa –duyarlı yada diğer fiziksel koşullara duyarlı jellerin kullanımıyla ilaç molekülleri jel örgüsünde hapsedilebilir ve sıcaklıktaki değişime uygun olarak ortama salınabilir.

28. Örneğin; • PNIPAM kullanıldığında ilaç 25 °C de jel yapı içerisine dağılır. Bu jel 34°C civarında büzülmeye başlar. • Bu ilaç yüklü jel vucüt sıcaklığında ilaçla birlikte su jelden ayrılır ve jel büzüşür. • Hidrofobik ilaçlarda ise tam tersi olarak LCTS’nin üzerinde jel yapısına hapsedilir ve LCTS’nin altındaki sıcaklıklarda da dış ortama salınırlar.

29. 2-pH’ya Duyarlı Jeller • pH’ a bağlı olarak şişme yada büzülme davranışının gözlendiği iyonik ağ yapılardır. • Bu iyonik ağ şeklindeki yapılar zincirlerine takılı hem asidik hem de bazik gruplar içerir • Uygun pH ve iyonik güce sahip sulu ortamda bu gruplar iyonlaşarak jel de sabit bir elektriksek yük (negatif yada pozitif) oluştururlar • Bu elektrostatik kuvvetlerin birbirini itmesi sonucunda ağ yapıya çözücü girişi artarak( Su) yapı şişer.

30. Uygulaması var mı? • pH-duyarlı polimerlerse mide için zararlı ilaçların bağırsakta salınması amacıyla kullanılmakta. Mide pH’ında (pH<2.0) büzüşen jeller, bağırsaklarda (pH>7.0) şişerek ilacı salarlar. • Bunun tersi bir uygulamadaysa, düşük pH’da şişebilen polimerlerden kötü tatlı ilaçların salımı gerçekleştilmiş bulunuyor. Ağzın nötral pH’ında (pH=7.0) polimer düşük şişme derecesine sahiptir ve içerisindeki ilaç salınmaz. Midenin asidik ortamında pH düşer ve ilaç salınır.

31. Başka…… • Diğer bir önemli uygulaması ise şeker hastalığının tedavisinde kullanılan insülin salınımı. • Jel, insülin içeren bir rezervuar ve bunun etrafını çevreleyen poli(metakrilik asit –polietilen glikol) zardan oluşur.

32. Bu kopolimer zarın içinde glukoz oksidaz enzimi hapsedilmiş durumdadır. Zar gözenekli bir yapıya sahiptir ve üzerinde açıklıklar (moleküler kapılar) vardır Yüksek pH değerlerinde (örneğin normal vücut pH ‘ ı 7,4 te) jel genleşerek kapılar kapanır. Kandaki şeker (glukoz) seviyesi yükseldiğinde zarda hapsedilmiş glukoz oksidaz enzimi glukoz ile reaksiyona girerek pH’ın 4’ e düşmesine neden olur. Bu düşük pH’da jel büzüşerek kapılar açılır ve insülin salınımı gerçekleşir.

33. Önemli Problem!!!!!!! • Protein ve peptit ilaçlar gibi büyük moleküllü yapıların ağız yoluyla salımı henüz çözülememiş bir problemdir. Bu tür ilaçlar genelde enjeksiyon şeklinde kullanılırlar. Ağızdan kullanımın daha cazip ve uygun bir yol olacağının bilinmesine karşın çeşitli güçlükler söz konusudur.

34. Bunlar nedir? • En önemli sorun, proteinlerin midedeki gastrik enzimler ve incebağırsaktaki pankreatik enzimler tarafından sindirilmesidir. • Uygun çözümse, ilaçların mide ve incebağırsaktaki sindirimini engelleyecek ve sindirim enzimlerinin çok az olduğu kalın bağırsakta (kolon) salımını sağlayacak taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesidir

35. Çözüm ? • Bu tür taşıyıcı sistemlerin yalnızca pH-duyarlı hidrojellerden hazırlanması yeterli değildir; çünkü ince ve kalın bağırsağın pH’ları yaklaşık aynı (ince bağırsak pH’ı=4.8-8.2, kalın bağırsak pH’ı=7-8). Önerilen yöntem, yalnızca kalın bağırsakta mevcut mikrobiyal enzimler yardımıyla parçalanarak ilacı salacak polimerik taşıyıcıların hazırlanmasıdır

36. Bu çözüm ayrıca…….kullanılabilir mi? • Ülseratif kolit gibi kalın bağırsak hastalıklarının tedavisinde kullanılan düşük molekül ağırlıklı ilaçların salımı için de yararlı ve “kolon-spesifik ilaç salımı” olarak adlandırılıyor. Başta dekstran olmak üzere çeşitli doğal polimerler ve bazı sentetik polimerlerle hazırlanan bu tür sistemlerin kullanılabilirliği halen araştırılıyor.

37. 3-Elektriksel Alana Duyarlı Jeller • Jel gözenekli zar( membran) şeklinde hazırlanır ve kenarlarındaki bir desteğe tutturulur. Elektrik akımı uygulayarak jel büzüşmesi veya şişmesi sağlanabilir. Jel büzüştüğünde zardaki gözenekler zorunlu olarak genişleyerek sıvıların ve ve çözünmüş moleküllerin zardan geçişine izin verirler. • Jel şiştiği zaman gözenekler büzüşür ve ve akış durur.

38. Akımı orta değerlerde tutarak gözenek boyutunu kontrol edebilmektedir. Böylelikle hangi akım değerlerinde hangi moleküllerin zardan geçebileceğinin tayini mümkün olmaktadır • Özellikle bu tür sistemler değişik boyuttaki molekülleri içeren karışımların ayrılmasında kullanılıyor. • Zayıf çapraz bağlı polielektrolit jelden oluşan sisteme elektrik akımı verildiğinde jel insülinin dışarı sızmasına izin veriyor. Fakat akım kesildiğinde akışı durduyor.

39. Aseton su karışımına batırılmış poliakrilamid jelde yarım voltluk elektriksel alan uygulanmasıyla milimetreye uygulanan 5 voltluk elektrik akımı jel partiküllerini büzer ve 1 mikron çapındaki partiküller 1 milisaniyede orijinal hacimlerinin % 4’üne büzüşürler. Bu hızlı cevap, jetlerin robotlar veya diğer mekanik aygıtlarda veya insan protezlerinde kas olarak kullanılmasını sağlar.

40. 4-Manyetik Alana Duyarlı Jeller • Kolloidal haldeki manyetik parçacıkların çapraz bağlı NIPA ve PVA hidrojelerinin içine yerleştirilmesiyle oluşur • Jel manyetik alana girdiğinde ısınırken manyetik alan kaldırıldığında jel soğuyarak başlangıç haline gelmiştir

41. Nasıl yapılıyor ? • İlaç salınımı ile ilgili bir manyetik alan sağlayan bir bobin kullanılmaktadır. Bu hastanın vücuduna yerleştirilecek. Jel bu cihazın üzerine geldiğinde cihazın düğmesine basarak manyetik alanı harekete geçirecek ve jel ilacı salacaktır.

42. Başka Uygulamalar…. • Gebelikten korunma için vajinal yolla ilaç salan sistemler geliştirilmiştir. • Capronor olarak bilinen en gelişmiş cihaz, biyobozunur poli(e-kaprolakton) kapsül içerisinde levonorgestrel kontraseptik (gebelik önleyici hormon) steroidini içeriyor. Cihaz, sabit hızlarda 1 yıl süreyle levonorgestrel salımını sağlamak için tasarlanmış bulunuyor ve 3 yılda tamamıyle bozunuyor

43. Ocusert® adıyla bilinen ürün, glokom hastalığının (körlüğe neden olan bir göz hastalığı) tedavisinde kullanılmak üzere pilokarpin isimli bir ilacı salan rezervuar sistemden ibarettir. Gözün alt boşluğuna yerleştirilerek kullanılan Ocusert, uzun süreli olarak sabit hızda pilokarpin salar.

44. Beyin kanserlerinde mi? • İlacın biyobozunur matris içerisinde dağıtıldığı sistemlerde, taşıyıcı olarak poli(orto esterler) ve polianhidritler kullanılıyor. Polianhidrit matrisler, “carmustine” (BCNU) gibi beyin kanserlerini tedavi edici kemoterapik ilaçların bölgesel salımı için kullanılmış bulunuyor. Uygulama sırasında cerrah mümkün olduğunca tümörü alıyor ve tümör bölgesine 8 adet küçük polimer-ilaç sistemi yerleştiriyor. • İlaç, kalan tümör hücrelerini öldürmek için 1 ay boyunca polimerden salınıyor. İlaç lokal olarak uygulandığından, kemoterapiden kaynaklanan yan etkiler en düşük düzeyde tutulmuş oluyor.

45. Onaylanmış mı ? • Klinik denemeler, 2 yıl sonunda bu yolla tedavi edilen hastaların % 31’inin, edilmeyenlerin ise % 6’sının yaşadığını göstermiş bulunuyor. Bu tedavinin, beyin kanserinde kullanımı FDA (ABD Gıda ve İlaç Dairesi) tarafından 1996 yılında onaylanmıştır.

46. Ve Son Olarak • Adenozin deaminaz (ADA) ve asparajinaz gibi yüksek molekül ağırlıklı proteinler poli(etilen glikol)’e bağlanarak hem biyolojik yarı ömürleri uzatılmış, hem de bağışıklık eksiklikleri azaltılmıştır. Bu cihazlar akut lösemi ve ADA eksikliği ile ilgili bağışıklık sistemi hastalıkları için yeni tedaviler sunar Lösemi halk arasında kan kanseri diye bilinen hastalıktır. Bu hastalıkta çoğunlukla kemik iliğinden kaynaklanan ve bir tek hücrenin kanserleşmesi, daha sonra bu hücrenin bölünerek çoğalıp, önce kemik iliğini, daha sonra tüm organları istila etmesi durumu söz konusudur. Eğer tedavi edilmezse olay kısa sürede hastanın kaybı ile sonuçlanır Hamilelik sırasında sigara içmek veya uyuşturucu kullanmak ile veya hamileliğin ilk 3 ayında röntgen çektirmek ile Lösemi oluşumu arasında ilgiye işaret eden bilgiler vardır. Bu tür davranışlardan kaçınılmalıdır

47. Sonuç olarak ; • Günümüzde de sert metaryallerden polymer jeller gibi soft metaryeller üzerine bir kayma söz konusudur. Geleceğin soft-wet teknolojisinin temelini Akıllı Jeller oluşturacak. Akıllı polimerler teknolojik uygulamalar açısından büyük bir gelecek vaat ediyor

48. Thank You

49. Beyine ilaç salımı, sıkı bağlantılarla biraraya gelen endotel hücrelerin oluşturduğu “kan beyin bariyeri” nedeni ile oldukça zordur. Bu bariyeri geçebilen birkaç peptit ve besin dışında yalnızca düşük molekül ağırlıklı, yağda çözünebilen ilaçların salımı gerçekleşebilir

50. Kontrollü İlaç Salımı……. • İlaç alımında sıklıkla kullanılan klasik yöntemler, tablet ya da kapsüllerin ağızdan alımı ya da enjeksiyon şeklindedir; ve bu yöntemler sık ve tekrarlanan dozlarda ilaç alımını gerektiriyorlar.