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Asthma - Allergien. Die Unterlagen zum Fachpraktikum http://www.immunology.unibe.ch/wiki/?teaching/medical_students gehören als Vorbereitung zu dieser Konzeptvorlesung. KV.8 Beda M. Stadler. Einige der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff.
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Asthma - Allergien Die UnterlagenzumFachpraktikum http://www.immunology.unibe.ch/wiki/?teaching/medical_students gehörenalsVorbereitungzudieserKonzeptvorlesung KV.8 Beda M. Stadler Einige der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff. Sie sind so wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet
Asthma: der Auslöser? Asthma & Allergie
Allergische Krankheiten • Anaphylaxie • Allergische Rhinitis • Asthma • Allergische Konjunctivitis • Urticaria • Allergische Gastroenteritis ? Asthma & Allergie
Allergische Rhinitis & Asthma zusammenhängende anatomische Strukturen Asthma & Allergie
Allergene als Auslöser? oder Umweltfaktoren? Asthma & Allergie
Zunahme von Allergien Asthma & Allergie
Allergene: Einteilung Aeroallergene Stoffe, die durch die Luft transportiert werden, z.B. Pollen, Pilzsporen, Tierhaare, Hausstaub(-milben), Federn Nahrungsmittelallergene Milch, Ei, Getreide, Fisch, Hülsenfrüchte, Obst, usw. Kontaktallergene Kosmetika, Haarfärbemittel, nickel- und chromhaltiger Schmuck, Wolle, usw. Injektionsallergene Insektengifte, Arzneimittel, Röntgenkontrastmittel. Asthma & Allergie
Die Umwelt? Asthma & Allergie
30-40% 11% 5% Geographische Verteilung Asthma & Allergie
EPIDEMIOLOGIE • 10-fache regional Unterschiede beim Vorkommen von Asthma • “Hygiene Hypothese” • Asthma weniger häufig bei jüngeren Geschwistern • Asthma weniger häufig in Haushalten mit Hunden (Cookson, Nature, 402:1999) Asthma & Allergie
Asthma eine Atopie? • Atopisches (extrinsisches) Asthmahohes serum IgE • Nicht-atopisches (intrinsisches) Asthmanormales serum IgEkeine positiven Hautteste Asthma & Allergie
Asthma &Typ I Überempfindlichkeit • Sensibilisierungs Phase • Aktivatierungs Phase(Sofortreaktion) • Spätreaktion • Akute/Chronische Phase • “Airway Remodeling” Asthma & Allergie
Sensibilisierung & Auslösung Primärkontakt Sekundärkontakt T-Zell Aktivierung Allergen IgE Allergen Zytokine Mediatoren B Zell Differenzierung Asthma & Allergie
Sensibilisierung Zytokin Regulation Allergen Allergen Inhibition IL-8, IL-10, IL-12 IFN-g, TGF-b ... IgE TH1 IL-4 (IL-13) CD8 IL-4 (IL-13) Be TH0 Bm TH2 IL-3, IL-5, IL-9 IL-6, TNF-a ... Stimulation Asthma & Allergie
Zytokin Netzwerk Production Target Precursor Interleukin-1 T cell T Cell Interleukin-2 Interleukin-3 B cell B cell Interleukin-4 Macrophage Interleukin-5 Mast cell Macrophage Interleukin-6 Basophile Interleukin-7 Neutrophile IFN-gamma non Lymphoid Eosinophile etc... Asthma & Allergie
Funktionelle T Zell Populationen TH0 TH1 TH2 IL-4, IL-5, IL-13 IFN-g, IL-2,TGF-b, IL-13 IL-12, IL-3, GM-CSF, IL-6, IL-10, IL-13... Asthma & Allergie
Pathogenese von Typ I Reaktionen Allergen APZ Sensibilisierung Zweitkontakt IL-4 Th0 Sofortreaktion Degranulation IL-4 Mastzelle Th2 B IgE Histamin, LTs, PAF Chemokine IL-5, IL-6 Th2 Th2 Th2 Eos Entzündung Spätreaktion Asthma & Allergie
Regulation der IgE Synthese Stimulation Inhibition Th1 Th2 IFN-g, IL-12 IL-4, IL-13 + B Zelle zusätzliche Inhibition TGF-b, IL-10,IFN-a, PGE2 zusätzliche Stimulation IL-6, IL-1, CD23 IgE Asthma & Allergie
Th1 and Th2-Typ Zytokin Antwort Asthma & Allergie
Sensibilisierung & Auslösung Primärkontakt Sekundärkontakt T-Zell Aktivierung Allergen IgE Allergen Zytokine Mediatoren B Zell Differenzierung Asthma & Allergie
Mastzellen & Basophile Zellen der „allergischen Entzündung“ Asthma & Allergie
FceRI CD23 Diezwei IgE Rezeptoren ...hoch und niedrige Affinität • Eosinophile • Langerhans Zellen • Monozyten • Thrombozyten • Mastzellen • Basophile Asthma & Allergie
Type I (High affinity) FceRI Present on mast cells & basophils Involved in degranulation Four subunits: a, b, and two g Some subunits are found on macrophages & eosinophils Type II (Low affinity)/ FceRII/CD23 Subtype IIa: B cells Subtype IIb: Macrophages, eosinophils, platelets, dendritic cells, & Langerhans’ cells Involved in IgE regulation and cell activation IgE Receptors Asthma & Allergie
The High-Affinity IgE Receptor N N IgE IgE 69 Å FceRI >100 Å C C 4 e C 2 e C 3 e 53 Å 45 Å FceRI Zheng et al., Biochem.30:1991 Asthma & Allergie
Preformed Mediators Histamine Heparin/Chondroitin Tryptase Chymotryptase Carboxypeptidase TNF De Novo Synthesized mediators Leukotrienes & Prostaglandins PAF, Oxygen radicals Cytokines (IL-3,-4,-5, -6, -8, -12, -13, GM-CSF, TNF, TGF-ß) Chemokines (MCPs, Eotaxin, MIPs, RANTES, Lymphotactin Mast Cell Mediators Asthma & Allergie
Wirkung der Mastzell Mediatoren normale Bronchien LTC4/LTD4 PAF Histamin PGD2 LTB4 Zytokine Chemokine Bronchokonstriktion Mucus Sekretion Vasodilatation Permeabilität Eosinophile Lymphocyten Basophile Chemotaxis Asthma & Allergie
Klinische Manifestationen der Mastzell Degranulation Haut Lunge Ausschlag, Angioödem Dyspnö, Keuchen, Husten Nase Magen Darm Trakt Niesen, Rhinorrhö, Durchfall, Erbrechen Verstopfung Kardiovaskuläres System Augen Anphylaxie Juckreiz, Tränen, Rötung Asthma & Allergie
Spätreaktion: Haut vs Lunge Asthma & Allergie
Folge der Mastzell Degranulation Chemotaktische Faktoren, Zytokine, Chemokine Mastzelle Histamin, LTs, Eosinophile Lymphozyten PGs, Kinine, PAF Early-phase Late-phase (3-12 h) Lunge FEV1 Asthma & Allergie
Spät- vs SofortreaKtion • Die Spätphasen Reaktion ist eine Folge der Sofortreaktion • Die Spätphasen Reaktion kann manchmal ohne Sofortreaktion vorkommen • typischerweise findet man Eosinophile, Basophile und Lymphozyten Asthma & Allergie
Asthma & Eosinophils • Arise from marrow, regulated by IL-3, IL-5, GM-CSF • Mature cells have MBP, neurotoxin, peroxidase, cationic protein, may damage airway • Rich of mediators, contracts airway smooth muscle, increase vascular permeability, recruit more eosinophils Asthma & Allergie
Allergische Entzündung Asthma & Allergie
Allergen Allergen Allergen IgE IL-8, IL-10, IL-12 IFN-g, TGF-b ... IgE TH1 FceRI IL-4 (IL-13) CD8 IL-4 (IL-13) Be TH0 Bm TH2 IL-3, IL-5, IL-9 IL-6, TNF-a ... Interventionspunkte Triggering Sensibilisierung Asthma & Allergie
Therapie der allergischen Entzündung Antigen APZ T zelle Zytokine Mastzellen Eosinophile Mediators B Zelle IgE CpG, IL-12 IL-4sR Anti-IL5 Anti-IgE Cromolyn Glucocorticoide Antihistaminika Antileukotriene Asthma & Allergie
Allergen Avoidance Asthma & Allergie
Neue Konzepte "One cat will do," Platts-Mills said, "but two - two dogs, two cats, a cat and a dog - is even better." Asthma & Allergie
IgE Mastzelle Mediatoren (Histamin, Leukotriene, Zytokine, etc.) Bronchospasm, Entzündung Asthma Xolair: wie anti-IgE wirkt Asthma & Allergie
Nicht-IgE vermittelte Reaktionen Pseudoallergien Allergen Neuropeptides Anaphylatoxins Cytokines Drugs Asthma & Allergie
Psychoneuroimmunologie Asthma & Allergie
Neuroendokrine Immunregulation Hypothalamus Pituitary Adrenals IL-1 ACTH CRF Gluco- IL-6 corticoide B TH1 TH2 TH2-Zytokine Asthma & Allergie