DİÜRETİK İLAÇLAR

1. DİÜRETİK İLAÇLAR

2. - İdrar hacmini, daha doğrusu idrar itrah hızını artıran ilaçlara diüretik ilaçlar adı verilir. - Bu ilaçlar böbreklerde nefronları ve toplayıcı tübülleri etkilemek suretiyle su reabsorbsiyonunu azaltarak, çıkarılan idrarın hacmini artırırlar. - Çoğu primer olarak sodyum iyonunun, böbrek tübüllerinde reabsorbsiyonunu azaltırlar. - Diüretiklerin bu etkisine natriüretik etki denir. - Sonuç olarak, net sodyum ve net su itrahını artırırlar. - Esas olarak vücuttan sodyum iyonunun atılmasını artırmak için kullanılmaktadır. - Son amaç, eğer varsa, ödemi ortadan kaldırmaktır.

3. - Proksimal tübüllerde, sodyum ve suyun %60-70'i reabsorbe edilir. - Proksimal tübüllerde potasyum reabsorbsiyonu aktif bir proçestir ve potasyum burada tama yakın bir şekilde reabsorbe edilir. - İdrar içindeki glukozun ve amino asidlerin tümü ile fosfatın büyük kısmıda buradan aktif transportla reabsorbsiyona uğrar. - Henle kıvrımının inen (ince) kolundan sadece pasif su reabsorbsiyonu olur. - Henle kıvrımının çıkan kolunun kalın kısmında, lümenden peritübüler aralığa doğru sodyum/potasyum/2-klorür kotransportu olur. - Sayılan dört iyon aktif transportla reabsorbsiyona uğrarlar.

4. - Distal tübüller, sodyum reabsorbsiyon kapasitesi çok düşük olan bir nefron bölümüdür. - Burada sodyum özel kanallar aracılığı ile absorbe olur. - Diüretik ilaçların nefronun proksimalinde sodyum reabsorbsiyonunu azaltmaları, toplayıcı tübüllere gelen sıvıda sodyum konsantrasyonunu artırır; - Sonuçta bu kısımdan sodyum reabsorbsiyonu ve bu buna karşılık potasyum kaybı artar. - Bu olay diüretik ilaçların hipokalemi yapmalarının temelini oluşturur.

5. DİÜRETİKLERİN ETKİ YERLERİ Diüretik ilaçlar etki yerlerine göre şöyle sınıflandırılabilirler: 1) Primer etkileri proksimal tübül üzerine olanlar: Karbonik anhidraz inhibitörleri, osmotik etkili diüretikler, ksantin türevleri. 2) Primer etkileri Henle kıvrımı üzerine olanlar (kıvrım diüretikleri): Furosemid, bumetanid, etakrinik asid, civalı diüretikler. - Bunlar en güçlü diüretiklerdir. 3) Primer etkileri distal tübül üzerine olanlar: Tiazid grubu diüretikler ve tiazid-benzeri diüretikler (Klortalidon, klopamid, mefrusid, metazalon)'dur. 4) Primer etkileri kortikal toplayıcı tübüller üzerine olanlar: Aldosteron antagonistleri (sprinolakton ve kanrenon), triamteren ve amilorid'dir. - Bunlara potasyum tutucu diüretikler adı verilir.

6. DİÜRETİKLERİN SINIFLANDIRILMASI 1) Karbonik Anhidraz İnhibitörleri 2) Tiazid Grubu Diüretikler 3) Kıvrım Diüretikleri 4) Potasyum Tutucu Diüretikler 5) Osmotik Diüretikler

7. 1) Karbonik Anhidraz İnhibitörleri - Zayıf natriüretik ve diüretik etki gösterirler. - Fraksiyonel sodyum itrahı değerini %2-4'e kadar çıkarabilirler. -Primer etki yerlerinin proksimal tübüller olduğu gösterilmiştir. - Henle kıvrımını etkilemezler. - Bu grup ilaçların ilk bulunanı ve prototipi asetazolamid'dir. - Karbonik anhidraz çok önemli bir enzimdir, çünkü böbreğin alkalileri tasarruf etmesini, asid idrar çıkarmasını ve böylece ekstrasellüler sıvının asid-baz dengesini korumasını sağlar. - Karbonik anhidraz reaksiyonu sonucu su ve CO2'den H+ ve HCO3- oluşur. - H+ tübül lümenine salgılanır; bunun karşılığında sodyum iyonu lümenden hücreye alınır (H+ -Na+ değiştokuşu). - Bu sayede idrarla net H+ kaybı sağlanır. - Bugün en fazla glokom tedavisinde kullanılırlar.

8. ASETAZOLAMİD - Mide-barsak kanalından kolaylıkla absorbe edilir. - Salgılama suretiyle proksimal tübüllerden itrah edilerek elimine edilir. - Tübül hücrelerini lümene bakan yüzlerinden etkiler; bu nedenle lümene salgılanması etkinliğini yönünden önemlidir. - İdrar hacmini alınışından kısa bir süre sonra yükseltir; idrar içinde itrah edilen sodyum, potasyum ve bikarbonat miktarını artırır, klorür miktarını azaltır. - Anoreksi, kilo kaybı, gastrointestinel bozukluklar, güçsüzlük, libido kaybı ve impotens yapabilirler.

9. 2) Tiazid Grubu Diüretikler - Bunlara benzotiadizin türevleri adı da verilir. - Diüretik etki için C-7'de serbest bir sülfonamid grubunun bulunması gerekir. - Diüretik etkilerinin derecesi furosemid, etakrinik asid ve bumetanid gibi Henle kıvrımını etkileyen ilaçlarınkinden düşük, diğer diüretiklerinkinden ise fazladır. - Fraksiyonel sodyum itrahını %10'a kadar çıkartabilirler. - Primer etki yeri, distal tübülün ön kısmıdır. - Distal tübülde sodyum ve klorür reabsorbsiyonunu azaltırlar.

10. - Distal tübülden olan aktif kalsiyum reabsorbsiyonunu artırırlar; sonuçta kalsiyum itrahını azaltırlar. - Tübül epitelinin karbonik anhidraz enzimini inhibe ederler, fakat vücut sıvılarının ve idrarın pH'sında, asetazolamid ve benzeri ilaçlar kadar belirgin bir değişiklik yapmazlar. - Toplayıcı tübüllere, potasyum salgılanmasını artırırlar. - Uzun süren tiazid tedavisi sırasında hipokalemi çabuk başlar ve doza bağımlı olarak artar. - Fazla ödemli ve sıkı tuzsuz diyet uygulanan hastalarda, tiazidler ödemsiz hipertansiyonlu hastalara göre daha fazla hipokalemi yaparlar. - Tiazid grubu ilaçların antihipertansif etkisi vardır. - Kan basıncındaki düşmenin, vazodilatör etkiye bağlı olması muhtemeldir. - Tiazidlerin diüretik etkilerinden kısmen bağımsız bir antihipertansif etkilerinin mevcut olduğu söylenebilir.

11. Farmakokinetik Özellikleri: • Tiazidlerin çoğu mide-barsak kanalından %50-65 oranında absorbe edilirler. - Absorbsiyon oranı bireyler arasında değişkenlik gösterir. - Absorbsiyon oranı hidroflumetiazid ile en az %50, bendroflumetiazid ile yaklaşık %100 ve klortalidon ile %65'tir. - Bazı tiazidlerin eliminasyonu, fazla değişmeden böbreklerden proksimal tübüllerden salgılanmak suretiyle olur.

12. Kullanılış - Ağızdan kullanılırlar. Etkileri 1-2 saat içinde başlar. - Etki süreleri çeşitli üyelerde oldukça değişiktir. - Politiazid en uzun etkili tiazidlerden biridir ve etkisi 24-48 saat sürer. • Başlıca üstünlükleri: • Oral alınabilmeleri, b) Vücuttaki sodyumun fazlasını atmaları, fakat aşırı derecede sodyum ve su kaybına neden olmamaları, c) Toksisitelerinin düşük olması ve d) Antihipertansif etki de göstermeleri'dir. • Hipertansiyon tedavisi, konjestif kalp yetmezliğine bağlı ödemin tedavisi, karaciğer sirozuna bağlı asit ve ödem, nefrotik ödem de kulanılırlar.

13. Yan Tesirleri • En sık görülen yan tesirlerinden biri sıvı ve elektrolit dengesini bozmalarıdır. • Hipokalemi veya hipokalemik alkaloz, hiponatremi,hiperürisemi, hiperglisemi, hiperlipidemi ve hipomagnezemi yapabilirler. - Nadir olarak trombositopenik purpura, agranülositoz, ciltte vaskülit ve akut pankreatit yaptıkları bildirilmiştir. - Ciltte alerjik döküntüler yapabilirler. - Gebeye ve yenidoğana verildiklerinde neonatal sarılığıda artırabilirler. - Plasentayı aşıp fötal dolaşıma geçerler; fötus yönünden güvenilirlikleri saptanmamıştır. - Süte geçip bebeği etkileyebilirler. - Kalp glikozidlerini alan hastalarda, tiazidlerin hipokalemi yapmaları nedeniyle dijital dozunun, mutad dozun yarısına indirilmasi tavsiye edilir.

14. TİAZİD-BENZERİ DİÜRETİKLER - Bunlar tiazidler gibi moleküllerinde bir serbest sülfonamid grubu içeren, ve farmakolojik profili bakımından tiazidlere benzeyen ilaçlardır. - Etki süreleri uzundur ve günde bir kez verilirler. • Bu gruptaki ilaçlar klortalidon, klopamid, kinetazon, mefrusid ve metazalon'dur. - Klortalidon içlerinde en uzun etki süreli olandır. - Kanda alyuvarlara bağlanır ve böbreklerden değişmeden, yavaş itrah edilir.

15. 3) Kıvrım Diüretikleri FUROSEMİD - Bir organik asiddir. - Kıvrım diüretikleri içinde aşağıdaki üstünlükleri nedeniyle fazla tercih edilen güçlü bir diüretiktir. 1) Doz-cevap eğrisi fazla dik değildir ve kademeli bir diüretik cevap elde edilmesine olanak verir 2) İ.V. veriliş için daha elverişlidir. 3) Daha az ototoksiktir (iç kulak üzerinde). 4) Gerek oral ve gerekse i.v. verilişte daha azgastrointestinal yan tesir yapar. 5) Alkaloz yapma eğilimi daha azdır.

16. - Primer etki yeri, Henle kıvrımının çıkan kolunun kalın kısmıdır; orada sodyum/potasyum/2-klorür kotransportunu güçlü bir şekilde inhibe eder. - Diürez oluşmasında furosemidin böbrekte hemodinamik değişikliklere neden olmasının ufak ölçüde de olsa katkısı vardır. - Böbrek damarlarında vazodilatasyon yapar; bu etki, böbrekte PGE2 sentezini artırmasına bağlıdır. - İndometasin ve aspirin furosemidin diüretik ve natriüretik etkinliğini azaltırlar. - Fraksiyonel sodyum itrahını %40'a kadar çıkartabilir. - Potasyum kaybınıda artırır.

17. - Belirgin derecede hipovolemi (hacim deplesyonu), dehidratasyon, hiponatremi, hipokalemi ve hipokloremik alkaloz yapabilir. - Hipovolemi nedeniyle renin-anjiotensin-aldosteron sistemini indirekt olarak aktive eder. - Furosemid ve benzeri ilaçlar, kalsiyum reabsorbsiyonunu inhibe ederek kalsiyum itrahını belirgin şekilde artırırlar; bu nedenle hiperkalseminin tedavisi için yararlı olabilirler. - Akut sol kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılabilir. - Tiazidler gibi antihipertansif etki yapar. - Başlangıçta esas olarak hipovolemiye ve daha ileri dönemde damar yataklarında gelişen vazodilatasyona bağlıdır.

18. Farmakokinetik Özellikleri - Furosemid mide-barsak kanalından yaklaşık %65 oranında absorbe edilir. - Plazmada %96-98 oranında proteinlere bağlı olarak bulunur. - Yarısı, değişmeden böbreklerden tübüler salgılanma suretiyle itrah edilir; diüretik etkiden bu fraksiyonun sorumlu olduğu sanılmaktadır. - Diğer yarısı, karaciğerde metabolize edilerek inaktive edilir. - İ.V. verilen furosemidin plazmada yarılanma ömrü 50-60 dakika arasında bulunmuştur.

19. Kullanılış - Ağız yolundan, önce tek doz halinde 20-40 mg dozunda verilir. - Alınan cevaba göre, doz 6-8 saat'lik aralarla artırılır. - Ödemli hastalarda günlük furosemid dozu, her gün yerine, gün aşırı veya haftada 2-4 gün peşpeşe ve haftanın kalan günlerinde ilacı kesmek suretiyle intermitentbir şekilde uygulanabilir. - Akut akciğer ödemi veya akut böbrek yetmezliği gibi acil durumlarda i.v. yoldan kullanılır; gerekirse i.m. olarak da verilebilir.

20. Yan Tesirleri - Hiponatremi, hipokalemi, hipokloremik alkaloz ve hipotansiyon yapabilir. - Hiperürisemi, hiperglisemi ve reversibl sağırlık yapabilir. - Birlikte ototoksik antibiyotikler de kullanılırsa furosemidin bu etkisi daha sık ortaya çıkar. - Gut ve diyabet olgularında kontrendikedir. - Sirozlu hastalarda kıvrım diüretikleri hepatik ensefalopati oluşmasını kolaylaştırırlar.

21. Kıvrım Diüretiklerinin TiazidlerleKombinasyonu - Cevap vermeyen ödemli hastalarda, bunların dozunu yükseltmenin alternatifi tiazidlerle kombine edilmeleridir. - Kıvrım diüretikleri, tiazidleri potansiyalize ederler ve kombinasyon güçlü bir diüretik etki oluşturur. - Kombinasyonun, hastanede yatan hastalarda kullanılması tavsiye edilir

22. ETAKRİNİK ASİD - Fenoksiasetik asid türevidir. - Etki yeri ve şekli furosemid'inkine benzer. - Belirgin derecede hiponatremi, hipovolemi, hipokalemi, hipokloremik alkaloz ve akut ekstrasellüler dehidratasyon yapabilir. - Furosemide göre daha toksiktir. BUMETANİD - Kimyasal yapısı, diüretik etkisinin mekanizması ve farmakolojik ve farmakokinetik profili bakımından furosemide benzer; - Etki süresi furosemidinki gibi kısadır. - Tedavi yönünden üstünlük göstermez.

23. 4) Potasyum Tutucu Diüretikler - Toplayıcı tübüllerin kortikal bölümlerine etki yaparak sodyum reabsorbsiyonunu azaltırlar. - Potasyum retansiyonu ve asidoz yapabilirler. - Fraksiyonel sodyum itrahını %2'ye yükseltebilirler. - Tiazidlerle birlikte verildiklerinde etkinlikleri artar; bu nedenle kombine müstahzarları yapılmıştır. - Kombine edilmelerinin diğer bir nedenide onların yapacağı hipokalemiyi önlemektir. - Diğer diüretik ilaçlar, potasyum tutucu diüretiklerin zayıf diüretik etkilerini potansiyalize ederler. - Tek başlarına kullanıldıklarında sık görülen bir yan tesirleri hiperkalemidir.

24. A) ALDOSTERON ANTAGONİSTLERİ - Aldosteron antagonisti diüretik ilaçlar spironolakton ve kanrenondur. - Bunlar steroid maddelerdir. - Aldosteron antagonisti ilaçlar, hücrede aldosteron reseptörlerine karşı bu hormonla yarışırlar ve onu kompetitif biçimde antagonize ederler. - Bu ilaçlar ortamda aldosteron yoksa diüretik etki yapmazlar.

25. SPİRONOLAKTON - Natriüretik etki gücü fazla değildir. - Fraksiyonal sodyum itrahını %2'ye yükseltebilir. - Etki gücü eğer plazmada aldosteron düzeyi yükselmişse artar. - Primer ve sekonder aldosteronizmde yeterli bir natriürez ve diürez oluşturur. - G.İ. kanaldan hızlı fakat kısmen absorbe olur. - Karaciğerde aktif metaboliti olan kanrenon'a dönüştürülür. - Gerek ana bileşik gerekse metaboliti plazma proteinlerine yaklaşık %90 oranında bağlanır. - Etkileri geç olarak başlar ve ancak 2-3 gün sonra maksimuma erişir. - Aynı şekilde, ilaç kesildiğinde diüretik etki geç kaybolur. - Bu nedenle siroza bağlı ödemde, spironolakton tiazidden 2-3 gün önce verilmeye başlanır.

26. - Spironolakton alanlarda plazma potasyum düzeyinin yükselmesi, adrenal korteksinden aldosteron salgılanmasını stimule eder; bu doğal düzenleme mekanizması nedeniyle hiperkaleminin fazlalaşması engellenir. - Spironolakton'un toksisitesi düşüktür. - Hiponatremi, hiperkalemi uyuşukluk, mental konfüzyon ve cilt belirtilerine neden olabilir. - Hiperglisemi yapabilir, ürik asid itrahını bozmaz. - Spironolakton zayıf östrojenik ve antiandrojenik etki yapar. • Erkeklerde jinekomasti, libido azalması ve impotans, kadınlarda menstürasyon bozukluğu ve metroraji yaptığı bildirilmiştir. KANRENON - Spironolakton'un vücuttaki aktif metabolitidir

27. B) TRİAMTEREN - Kimyasal bakımdan pteridin türevidir, sulfonamid grubu içermez. - Diüretik etkisi aldosteron antagonisti ilaçlarınkine benzer; fakat triamteren aldosteron antagonisti değildir. - Sadece toplayıcı tübüllerin kortikal bölümündeki tübül hücrelerinin lümene bakan yüzündeki sodyum kanallarını bloke eder. - Natriüretik etki gücü, spironolaktonunkinden düşüktür. - G.İ. kanaldan %60-65 oranında absorbe edilir. - Büyük kısmı karaciğerde metabolize edilmek suretiyle elimine edilir.

28. - Eliminasyon yarılanma ömrü 2 saat kadardır. - Tek başına pek kullanılmaz. - Genellikle tiazid türevi bir ilaçla kombine müstahzarları şeklinde kullanılır. Oral 100-300 mg dozunda verilir. - Kanda potasyumdan başka ürik asid düzeyinide yükseltebilir. - Hiperkalemi yapma olasılığı, spironolaktondan daha fazladır. - Uzun süre kullanıldığında folik asid eksikliği (bu arada megaloblastik anemi) belirtileri oluşturabilir.

29. C) AMİLORİD - Etki kalıbı ve mekanizması triamtereninkine esas olarak benzer. - Esas olarak toplayıcı tübüllerin kortikal bölümünde sodyum reabsorbsiyonunu inhibe eder. - Uzun süreli kullanılışında spironolaktona göre daha az natriüretik ve daha az potasyum tutucu etki yapar. - G.İ. kanaldan yaklaşık %60 oranında absorbe edilir. - Yarılanma ömrü 6 saat kadardır. - Tiazidlerin yapacağı hipokalemiyi azaltmak veya önlemek için kullanılır. - En sık görülen yan tesiri hiperkalemidir. - Hiperglisemi, hiperürisemi ve hiperazotemi yapabilir.

30. 5) Osmotik Diüretikler - Osmotik diüretikler akut ilaç intoksikasyonları veya böbrek itrah fonksiyonunun azaldığı durumlarda, glomerüler filtrasyon hızını sürdürmek ve akut böbrek yetmezliğini önlemek için kullanılırlar. - İ.V. infüzyonla genellikle hipertonik solüsyon halinde uygulanırlar. 1) Plazma proteinlerine ve dokulara bağlanmazlar; böbreklerde glomerüllerden hızlı bir şekilde süzülürler. 2) Tübüllerden reabsorbe edilmezler veya kısıtlı şekilde reabsorbe edilirler. 3) Diğer yerlerde farmakolojik etki yapmadıklarından oldukça yüksek miktarda verilebilirler. - Mannitol, suyun reabsorbsiyonunu azaltır; su ile birlikte sodyum ve klor iyonlarınında reabsorbsiyonu azalır. - Sodyum klorür itrahında yaptıkları artma fazla olmaz. - Bu ilaçlar vücuttan, tuzdan ziyade suyun atılmasını artırırlar. - İntrakraniyal basıncı ve göz-içi basıncını düşürebilirler.

31. MANNİTOL - Bir basit şekerdir. -Vücutta metabolize edilmez ve plazma proteinlerine bağlanmaz. - Damar içine %25'lik solüsyondan 50-100 ml yavaş olarak injekte edilir. - Oligüri düzelmiyorsa dozlar yinelenmemelidir; aksi takdirde konjestif kalp yetmezliği ve akut akciğer ödemi gelişir. - Zehirlenme hallerinde zorlu diürez yapmak için furosemid ile birlikte kullanılır. - En sık görülen yan tesirler bulantı, kusma, baş ağrısı, başdönmesi, üşüme, polidipsi, göğüste sıkışma duyumsama, letarji ve konfüzyondur. - Yüksek dozda uygulanmasına bağlı ölüm bildirilmiştir.

32. GLUKOZ - Normal durumda, ültrafiltrattaki glukozun hepsi tübüllerde reabsorbe olur; fakat belirli bir eşik konsantrasyonun üstündeki glukoz tübüllerden reabsorbe edilemez. - İ.V. yoldan büyük miktarda glukoz verildiği zaman bu eşik aşılır; glukozun bir kısmı reabsorbe olmadan lümende kalır ve bir miktar suyun da reabsorbsiyonunu engelleyerek idrar hacmini artırır. - Glukoz ağız yolundan verildiğinde diüretik etki göstermez. - Genellikle %30 veya %50'lik hipertonik solüsyon halinde kullanılır.

33. DİÜRETİKLERİN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ - En yaygın kullanılış yerleri ödemli hastalıkların ve hipertansiyonuntedavisidir. - Ödem, dokularda ve bazen seröz boşluklarda fazla miktarda suyun toplanmasıdır. - Ödemin önemli bir nedeni, başta sodyum olmak üzere, elektrolitlerin böbreklerden yeterli derecede itrah edilememesidir. - Konjestif kalp yetmezliğine bağlı ödemlerde kardiyotonik glikozidler, ödemi tek başlarına ortadan kaldırabilirler. - Terapötik etkinliklerini artırmak için çoğu zaman bir diüretikle birlikte kullanılırlar. - Akut akciğer ödeminde, i.v. yoldan etkisi güçlü ve çabuk başlayan furosemid veya etakrinik asid verilir.

34. - Konjestif kalp yetmezliğinde akut dönem dışında kıvrım diüretikleri ile tedavi tavsiye edilmez. - Konjestif kalp yetmezliğinde potasyum kaybına neden olan diüretikleri kullanırken, kardiyotonik glikozidlerle tedavi edilen hastalarda bu durumun, kendini tehlikeli aritmilerle gösteren akut dijital intoksikasyonunu teşvik ettiği daima hatırda tutulmalıdır. - Akut glomerülonefrit'te diüretiklerin indikasyonları yoktur, su ve elektrolit kontrolü yapılır. - Nefrozlardaki ödemlerde daha ziyade kanda protein düzeyini yükseltecek ve onkotik basıncı artıracak önlemlere başvurulur. - Karbonik anhidraz inhibitörü diüretikler, karaciğer hastalıklarında görülenödem ve asite karşı kontrendikedirler.

35. - Karaciğer ve böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda diüretiklerin kullanılması gerektiğinde, uygulamanın intermitent bir şekilde yapılması uygun olur. - Bir veya iki gün diüretik verildikten sonra 2-3 gün ilaç kesilir. - Diğer bir tedavi düzeni ilacın günaşırı verilmesidir. - Ödemli durumların hemen hepsinde diüretik tedavisi ile birlikte hastanın günlük tuz alımı azaltılmalıdır (düşük sodyum diyeti).