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Perguntas malaria / Take home message Qual forma infecta naturalmente o hospedeiro intermediário e por qual via? esporozoita Como o parasita (merozoita) consegue sair da célula hepática infectada sem ser fagocitado por células Kupffer (macrófagos)?
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Perguntas malaria / Take home message Qual forma infecta naturalmente o hospedeiro intermediário e por qual via? esporozoita Como o parasita (merozoita) consegue sair da célula hepática infectada sem ser fagocitado por células Kupffer (macrófagos)? Formação de merossomos (vesiculas de membrana da célula hepática com merozoitas dentro) Por que não podemos ver formas maduras do parasita sanguíneo em sangue de pessoas infectadas com P. falciparum ? Porque eles estão citoaderidas em vasos profundos Por que é necessário tomar primaquina ou tafenoquina quando infectado com P. vivax ? Para matar os hipnozoitas para não ter recaida O que é necessário para desencadear uma epidemia de malaria? Anopheles, fonte de gametócitos (ex.:assintomáticos), pessoas não imunes
Perguntas Amebas etc / Take home message O que é uma Zoonose, e o que seria então uma antroponose? Zoonose é infecção do homem como hospedeiro quando o principal hospedeiro seria um outro animal. Antroponose é uma infecção que ocorre predominantemente entre seres humanos Qual é a forma infecciosa de Entamoeba histolítica? Cisto Qual seria uma forma diagnóstica de Entamoeba histolítica? Cisto com 4 nucleos (microscopista!) ou trofozoita com hemácia ingerida Em qual pequeno detalhe importante no ciclo de vida se distinguem Isospora belli e Cryptosporidium parvum? Cryptosporidium infecta qq célula epitelial e possui cisto que autoinfecta no intestino Em qual forma sobrevive Trichomonas vaginalis fora do corpo humano? E Giardia? T.v. não sobrevive e Giardia em forma de cisto
Tripanossomíase americana ou Doença de Chagas (Trypanosoma cruzi )
Histórico Oswaldo Cruz InstitutoSoroterápico Federal, 1900 Carlos Justiniano Ribeiro Chagas
Hospital em Lassance Carlos Chagas atendendo pacientes
Formas do parasita e o inseto vetor encontrados por Chagas, denominado “Schizotrypanum cruzi“ Panstrongylus megistus Epimastigota Tripomastigota
Filogenia do gêneroTrypanosoma FiloSarcomastigophora, subfilo Mastigophora Classe Zoomastigophora OrdemKinetoplastida FamíliaTrypanosomatidae GêneroTrypanosoma Trypanosomasde mamíferos Secção Stercoraria Salivaria Desenvolvimento vetor tubo digestivo tubo digestivoe glândula salivária Transmissão contaminativa inoculativa pelo vetor fezes saliva subgêneroSchizotrypanum - T. cruziTrypanozoon - T. brucei Herpetosoma - T. rangeli Dutonella - T. vivax Megatrypanum - T. theileri Nannomonas - T.congolense Picnomonas - T. suis
Detalhes notáveis de T. cruzi Kinetoplastídeo Acidocalcissomo Superfície da célula: Mucinas Genoma do parasita: 6 “distinct type units (DTUs)“, ~50 MB, em 35 pares de cromossomos, “pseudodiploidia“ Genoma sequenciado em 2005, altamente rico em sequências repetitivas. Tritryp.org
Rhodnius prolixus 1. Passo: a infecção Dipetalogastermaximus: repasto sanguíneo
Aguda - Sintomática - Sinais de entrada Sinal de Romaña
Vetores de T. cruzi : Hemíptera • espécies hematófagas: • Reduviidae - Triatominae (barbeiros) • hemimetábolos • Diferente dos pernilongos: todos os estágios e ambos os sexos são hematófagos
Triatomíneos mais importantes natransmissão da doença de Chagas Triatoma infestans Panstrongylus megistus Rhodnius prolixus Triatoma dimidiata Triatoma pallidipennis Triatoma sordida Triatoma brasiliensis
Discriminação morfológica de Triatomíneos hematófago fitófago predador
2. Passo: A invasão de células (inicialmente macrófagos) • Fatores importantes: • Parasita: • gp82, fosforilação de p175, Ca2+ via IP3 • pH baixo • hemolisina para escape do lisossomo • Célula hospedeira: • Remodelamento do citoesqueleto, “sequestro” de lisossomos para superfície • Dynamina, Rab5, Rab7 célula fagocítica célula não fagocítica
http://www.hindawi.com/journals/ijcb/2010/295394.fig.0010.jpghttp://www.hindawi.com/journals/ijcb/2010/295394.fig.0010.jpg
TGF (M não se ativa via TLR4 e tGPI-Mucina) Ca2+ TcTox, Trans-sialidase
Nódulos linfáticos Sistema nervoso central Coração Aparelho digestivo 3. Passo: a disseminação no hospedeiro vertebrado Infecção local
4. Passo: a contaminação do vetor invertebrado Tripomastigota sangüíneo
Outras vias de infecção • - transfusional! • congênita (0,5-3,5% risco) • acidentes de laboratório
- Oral (ingestão de fezes frescas de Triatomineos infectados ou Triatomineos macerados)
Patogenia e sintomas da infecção com T. cruzi • período de incubação: 5 a 60 dias • Fase aguda • - Maior parte assintomática ou inaparente • infecção local (sintomas: Chagoma/Sinal de Romaña) • - infecção disseminada, alvos preferenciais: Células Kupffer, • macrófagos do baço e células do miocârdio (sintomas: febre, • astenia, cefaléia, mialgia, adenite, morte em 10% dos casos • por meningoencefalite ou miocardite aguda)
Fase crônica (sintomas em 30% dos casos, 70% sem sintomas): • Infecção crônica com baixas parasitemias • Aumento do coração, dilatação dos ventrículos, e/ou miosite no esôfago, côlon ou intestino delgado • - destruição dos gânglios é compensado por aumento da massa muscular levando a megaesôfago, megacôlon (sintomas: inabilidade física, disfagia, constipação, morte) • Cura espontânea é possivel em cada estágio • Pacientes em muitos casos estão incapacitados de exercer atividades profissionais
Frequência e natureza de patologias observadas em pacientes crônicos da doença de Chagas: As “megas“
Aspectos da relação patógeno-hospedeiro • Porque a patologia em um paciente é tão diferente de um paciente ao outro (assintomático/cura/crônico/patologia de orgãos diferentes)? • Como é causada uma patologia extensa com muito pouco parasita?
Qual motivo pela diferença no desenvolvimento da doença? • fatores genéticos do hospedeiro? (subclasses HLA, responsividade da produção de citocinas, etc.?) • Virulência diferente entre várias cepas de T. cruzi em circulação? • Cepas com diferente tropismo
Células T reativas contra auto-antígenos podem atacar células não infectadas Doença autoimune versus ativação “bystander“
Autoantígenos são liberados por lise da célula infectada e promovem a expansão de celulas T efetores contra outras células apresentando Prot.A do hospedeiro T MHC1 M Prot.A Prot.A Prot.A Prot.A Prot.A célula infectada Tolerização contra antigenos do miocârdio previne miocardite in infecções crônicos experimentais de camundongos
Antígenos de T. cruzi causam a formação de anticorpos que reagem cruzado contra proteínas do hospedeiro Exemplo: anticorpos contra proteinas ribossomais de T. cruzi reconhecem o receptor beta-adrenêrgico, antígeno Cha do miocârdio é outro candidato importante
Células infectadas (cardiomiócitos) e macrófagos após fagocitose secretam quimocinas que recrutam leucócitos para o tecido infectado
Quimiocinas e patologia da doença de Chagas • GPI-Mucinas estimulam macrófago a produzir CC e CXC quimiocinas, cardiomiócitos também produzem estas quimiocinas • Quimiocinas (RANTES, MIG, IP10, MIP) recrutam linfocitos para o lugar de produção, produção depende de níveis de IFNgama • Linfocitos são predominantemente do tipo CD8+ (effector cells) • Sem IFNgama (camundongos knockout) não há produção de quimiocinas, já na ausência de TNFalpha receptor (camundongos knockout): aumento de linfócitos recrutados e quimiocinas
Dutra & Gollob, 2008, Current Op. Inf Dis
Diagnóstico Imprescindível: Detecção de formas do parasita • - Esfregaços de sangue na fase aguda (dificil em adultos) • Métodos imunológicos: Elisa, detecção de anticorpos • Xenodiagnóstico • PCR (permite também a discriminação de cepas e exclusão de infecção com T. rangeli )
Epidemiologia • T. cruzi é transmitido em ciclos domésticos • ou paradomésticos
Existem poucos estudos sobre a capacidade vetorial de triatomineos nesta área A distribuição de vetores de T. cruzi
Área de risco de infecção com T . cruzi Onde há presença de vetores existe a possibilidade de infecção - Área endêmica Brasil: 1/4 território - 8 milhões de pessoas infectadas (MG,RS,GO,SE,BA) - 25 milhões de pessoas expostas ao risco de infecção Região amazônica: enzootia emergente?
Programas de controle da Doença de Chagas