Inherited metabolic disease in companion animals:Searching for nature’s mistakes.

1. Inherited metabolic disease in companion animals:Searching for nature’s mistakes. Maladies métaboliques héréditaires chez les animaux domestiques

2. Plan • Rappels génétiques • Objectifs traités dans l’article • Matériel et méthodes • Résultats et conclusions • Usage en médecine vétérinaire • Critiques • Bibliographie

3. Maladies héréditaires • Défaut génétique • erreurs innées métaboliques (IEM) • Causées par des mutations ou des crossing-over • Se transmettent selon les lois de Mendel

4. Types de mutations Ponctuelles: substitution, délétion, addition de bases nucléotidiques silencieuses (ou neutres) non silencieuses (non sens ou faux sens) Chromosomiques: duplication ou translocation.

5. Causes de mutations • Mutations spontanées → IEM -mauvais appariement entre chaînes -Crossing-over inégaux entre chromosomes homologues -Insertions/excisions • Mutations induites: UV, radiations ionisantes et mutagènes chimiques

6. Fréquence des mutations • Rare: chez l’homme:10-6 mutations par gène/génération • Très variables: organisme, gène, allèle • De + en + d’IEM dans le règne animal → 1000 maladies à ce jour

7. Lois de Mendel • 1ère loi: uniformité de la première génération • 2ème loi: ségrégation indépendante des allèles d’un gène • 3ème: assortiment indépendant des allèles de différents gènes

9. Objectifs • Sensibilisation de l’existence d’IEM chez les animaux de compagnie • Comparaison avec les maladies métaboliques héréditaires néonatales humaines • Comment reconnaître les IEM • Comment diagnostiquer une IEM • Comment comprendre le blocage enzymatique • Modèle animal pour maladies humaines

10. Matériel et méthodes • Utilisation d’exemples d’IEM: -surcharges lysosomales (ex: mucopolysaccharidose II chez les Retrievers) -malabsorption vit B12 → acidose métylmalonique -calculs rénaux et vésicaux: xanthine et oxalurie chez le chat et le chien

11. Utilisation des connaissances des IEM humaines pour avancer dans la connaissance, le diagnostic et la thérapie chez les animaux de compagnie

12. Résultats obtenus • Comment reconnaître une IEM? → signes cliniques non spécifiques -faiblesse générale -retard de croissance -perte de poids -vomissements -léthargie -dyspnée -alopécie -malformation squelettique -troubles oculaires

13. Signes cliniques plus graves -coma -acidose métabolique -encéphalopathie -troubles hépatiques -troubles rénaux → entraînent la mort

14. Comment diagnostiquer une IEM? -race -signes cliniques -examens complémentaires 1. Analyses métaboliques →prise de fluides corporels (urine, sérum, plasma, LCR, sang, tissus) 2. Imagerie → radiographie, IRM 3. Examens ophtalmologiques 4. Chromatographie, spectrométrie de masse 5. PCR

15. Le blocage enzymatique

16. Conclusions • Diagnostic reste difficile car analyse biochimique en vétérinaire est limitée aux métabolites conventionnels • Beaucoup de tests en humaine mais pas toujours adaptables en vétérinaire • Actuellement, chez les animaux de compagnie, mise en évidence de 40 troubles dus à des mutations. Une douzaine sont déjà caractérisés au niveau moléculaire

17. Souvent même tableau clinique et mutations chez le chien et l’homme → chien: modèle thérapeutique pour les maladies génétiques humaines. • La connaissance et la recherche des IEM chez les animaux de compagnie sont un réel bénéfice en vétérinaire et en humaine.

18. Usage en vétérinaire • Importance des connaissances des IEM pour pouvoir les diagnostiquer le plus tôt possible et les traiter • Enregistrement des malades dans des banques de données • Eviter les consanguinités dans les élevages de pures races

19. Identification des porteurs par le vétérinaire: -tests de dépistage → homozygotes et hétérozygotes dominants : malade donc diagnostic clinique Hétérozygotes récessifs: progeny test pour éliminer le reproducteur porteur (castration) • Éducation du public par le vétérinaire: choix de l’élevage, pedigree

20. Critiques • Texte de réflexion philosophique • Examens complémentaires proposés par l’auteur ne sont pas toujours réalisables en pratique et restent chers • Texte bien illustré par de nombreux exemples de maladies héréditaires • Permet une prise de conscience sur l’importance du diagnostic précoce des maladies métaboliques héréditaires

21. Bibliographie • Adrian C. Sewell, Mark E. Haskins, Urs Giger, 2006. Inherited metabolic disease in companion animals: Searching for nature’s mistakes. The veterinary journal • www.ulg.ac.be/fmv/quant/chien.doc • Galibert F., Andre C., Hitle C., 2004. Le chien, un modèle pour la génétique des mammifères.

22. Merci de votre attention!!