Plurimetabolic syndrome: association of diabetes, dyslipidemia, and arterial hypertension

1. Plurimetabolic syndrome: association of diabetes, dyslipidemia, andarterial hypertension FRANCESCO ANGELICO I Clinica Medica Università La Sapienza, Roma LIPIDCLUB & Therapeutic Apheresis 2010 Roma, 7 maggio 2010

2. Origini 1940: J. Vague “obesità diabetogena” 1966: Camus “trisindrome metabolica” 1983: viene indagato per la prima volta il “cluster” di fattori di rischio che identificavano la sindrome metabolica

3. 1988: Reaven introduce il concetto di sindrome X (ipertensione; intoll. gluc.; alterazione metabolismo lipidico; insulino-resistenza) 1988-1998: altri sinonimi (BIG 4, Deadly Quartet, Plurimetabolic Syndrome, sindrome da resistenza insulinica, ecc.) 1998: WHO decide di utilizzare il termine di Sindrome Metabolica

4. 2001: ATP III (Adult Panel Protocol III) definisce la SM come target secondario nella riduzione del rischio cardiovascolare, oltre la riduzione del colesterolo-LDL 2005: Definizione dell’International Federation of Diabetes e dell’American Diabetes Association

5. DEFINIZIONE di SINDROME METABOLICA secondo l’O.M.S. (1999) Presenza di: Alterata regolazione glicemica o diabete mellito di tipo 2 Resistenza insulinica Ipertensione arteriosa (PA ≥ 140/90 mm/Hg Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL) e/o ridotto Colesterolo HDL (<35 mg/dL, Maschi; < 39 mg/dL, Femmine) Obesità centrale (Rapporto Vita/Fianchi >0.90, Maschi; >0.85, Femmine) e/o Indice di Massa Corporea (BMI) >30

6. DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo il National Cholesterol Education Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III – ATPIII), 2002 3 o più dei seguenti disordini: Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 102 cm, Maschi; ≥ 88, Femmine) Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 110 mg/dl) Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg) Ipertrigliceridemia(≥ 150 mg/dL) Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)

7. DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo la International Federation of Diabetes e l’American Diabetes Association, 2005 Presenza di: Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 94 cm, Maschi; ≥ 80 cm, Femmine) + 2 o più dei seguenti disordini: Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 100 Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg) Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL) Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)

8. LA SINDROME METABOLICA • Obesità addominale • Dislipidemia aterogena • Ipertensione • Insulinoresistenza +/- int. glucidica • Stato proinfiammatorio • Stato trombofilico

9. The Metabolic Syndrome: Genes & Environment Interacting • Adult life • Sedentary lifestyle • Dietary factors • Early Life • Low birth weight • Poor nutrition Metabolic Syndrome DIABETES Genes CARDIOVASCULAR DISEASE

10. La sindrome metabolica Obesità viscerale Ipertensione Aterosclerosi Iperinsulinemia Diabete Resistenza insulinica Ipertrigliceridemia LDL piccole dense Disfunzione endoteliale Basse HDL Trombofilia

12. RR RR No. of factors: 14 12 24.40 4/5 3.65 3 3.19 12 10 2 1 10 8 0 2.25 % With Event 1.79 % With Event 6 6 1.00 7.26 4 4 4.50 2 2.36 2 1.00 0 0 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 Years Years Metabolic Syndrome as a Predictor of CHD and Diabetes in WOSCOPS (5974 men) CHD Death/Nonfatal MI Onset of New DM WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study.Sattar N et al. Circulation. 2003;108:414-419. 26.2% had metabolic syndrome;

14. La sindrome metabolica Può essere sospettata clinicamente in: - individui con obesità addominale - con storia familiare di diabete tipo 2 - con alterazioni glicidiche - con ipertensione e dislipidemia - in donne con ovario policistico - con steatoepatite non-alcolica

15. Identificazione dei soggetti con elevato rischio cardiometabolico La misura della circonferenza della vita deve diventare una procedura di routine indispensabile per la valutazione del rischio cardiovascolare e metabolico. La misura della circonferenza della vita deve far parte di ogni esame medico standard.

17. Distribuzione del grasso viscerale normale Sindrome metabolica

18. Perchè l’obesità addominale è pericolosa? • Obesità addominale è spesso associata con altri fattori di rischio ed è un fattore di rischio cardiometabolico indipendente • Adipociti sono un organo endocrino metabolicamente attivo e non un semplice deposito di grassi

19. Abdominal obesity and increased risk of cardiovascular events The HOPE study Men Women Tertile 1 <95 <87 Waistcircumference (cm): Tertile 2 95–103 87–98 Tertile 3 >103 >98 1.4 1.35 1.29 1.27 1.17 1.2 1.16 1.14 Adjusted relative risk 1 1 1 1 0.8 CVD death MI All-cause deaths Adjusted for BMI, age, smoking, sex, CVD disease, DM, HDL-cholesterol, total-C; CVD: cardiovascular disease; MI: myocardial infarction; BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; HDL: high-density lipoprotein cholesterol Dagenais GR et al, 2005

20. Abdominal obesity is linked to an increased risk of coronary heart disease 3.0 2.44 p for trend = 0.007 2.31 2.5 2.06 2.0 Relative risk 1.5 1.27 1.0 0.5 0.0 <69.8 69.8<74.2 74.2<79.2 79.2<86.3 86.3<139.7 Quintiles of waist circumference (cm) Waist circumference has been shown to be independently associated with increased age-adjusted risk of CHD, even after adjusting for BMI and other cardiovascular risk factors CHD: coronary heart disease; BMI: body mass index Rexrode KM et al, 1998

21. Abdominal obesity increases the risk of developing type 2 diabetes 24 20 16 12 Relative risk 8 4 0 <71 71–75.9 76–81 81.1–86 86.1–91 91.1–96.3 >96.3 Waist circumference (cm) Carey VJ et al, 1997

22. ↑ Lipoprotein lipasi Ipertensione ↑ Angiotensinogeno ↑ IL-6 Infiammazione Dislipidemia aterogena ↑ Insulina ↑ FFA Adiposetissue ↑ TNFα ↑ Resistina ↑ Leptina ↑ Adiposina ↑ Lattato Diabete Tipo 2 ↑ PAI-1 ↓ Adiponectina Aterosclerosi Trombosi Effetti cardiometabolici avversi degli adipociti Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

23.  resistenzainsulinica • Output epatico di glucosio  LDL piccole e dense Adiposità intra addominale Lipolisi  TG-richVLDL-C  FFA Circolazione portale BassoHDL-C CETP,lipolisi Circolazione sistemica  Utilizzazione del glucosio FFA: free fatty acidsCETP: cholesteryl estertransfer protein  Resistenza insulinica Ruolo dell’adiposità intra-addominale e degli adipociti sulla resistenza insulinica Lam et al 2003; Carr et al 2004; Eckel et al 2005

24. Insulin Resistance: Associated Conditions

27. Rischio cardiometabolico globale • Rischio globale di sviluppare il diabete tipo 2 e le malattie cardiovascolari. • E’ associato ai fattori di rischio tradizionali e a quelli emergenti legati alla presenza dell’obesità intra-addominale

28. DAL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE AL RISCHIO CARDIOMETABOLICO FATTORI EMERGENTI FATTORI TRADIZIONALI ? ? ? ? Fumo Ipertensione + Obesità viscerale Resistenza insulinica Diabete Colesterolo SINDROME METABOLICA ? ? ? ? ? ?

29. SINDROME METABOLICA Obesità viscerale TG ↑ HDL ↓ IFG LDL piccole/dense Infiammazione Trombosi Insulino resistanza Pressione arteriosa ↑ FATTORI DI RISCHIO Età Sesso maschile LDL ↑ Ipertensione Fumo Diabete + = RISCHIO CARDIO-METABOLICO GLOBALE

30. La Dislipidemia Metabolica • Una dislipidemia molto aterogenica in soggetti obesi e sedentari con “normali” livelli di colesterolo LDL. • La sindrome metabolica può rappresentare una via alternativa verso l’arteriosclerosi, nella quale la malattia può svilupparsi in assenza di una condizione di ipercolesterolemia.

31. La Dislipidemia metabolica Le tre componenti maggiori sono: • L’aumento delle lipoproteine ricche in trigliceridi a digiuno e nella fase postprandiale • La diminuzione del colesterolo HDL • L’aumento delle lipoproteine LDL piccole e dense

33. La Dislipidemia Metabolica Una quarta alterazione accompagna frequentemente la triade lipidica.Essa è l’aumento dell’apolipoproteina B. • L’Apo B è la principale apoproteina delle LDL e delle lipoproteine ricche in trigliceridi (VLDL e IDL). • L’Apo B è il singolo migliore indicatore della presenza di una dislipidemia aterogena.

34. Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia Fegato Adipociti  FFA X IR Insulina

35. Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia Adipociti Fegato FFA TG ApoB VLDL VLDL X IR Insulin

36. Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia Adipociti Fegato FFA CE TG Apo B VLDL (CETP) HDL VLDL X IR TG Apo A-1 Rene Insulina

37. Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia Adipociti Fegato FFA CE TG Apo B VLDL (CETP) HDL VLDL X IR TG Apo A-1 (CETP) CE TG Rene Insulina SDLDL LDL (lipoprotein or hepatic lipase)

38. La dislipidemia nella sindrome metabolica Diminuiti Aumentati • HDL-C • Apo A-I • Trigliceridi • VLDL • LDL piccole e dense • Apo B

39. Placebo Statina 30 20 Riduzione del rischio =24% (p<0.0001) Il 19.8% dei pazienti Trattati con statine hanno avuto un Evento cardiovascolare Maggiore in 5 anni. % Pazienti 10 0 0 1 2 3 4 5 6 Anni di follow-up Rischio cardiovascolare residuo nei pazientitrattati con statine The MRC/BHF Heart Protection Study Heart Protection Study Collaborative Group (2002)

40. ATP III GuidelinesBenefit Beyond LDL-Lowering: The Metabolic Syndrome as a Secondary Target of Therapy

41. Obiettivi per il controllo del rischio cardiometabolico globale: • Colesterolo LDL • Adiposità viscerale e complicanze metaboliche correlate (sindrome metabolica)

42. Futuri obiettivi clinici Nuovi fattori di rischio Fattori di rischio classici Sindrome metabolica HDL-C TNF IL-6  LDL-C  BP Fumo Insulin Obesità viscerale T2DM Glu TG PAI-1 RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE Obiettivi clinici per i prossimi decenni

49. Alcune critiche al concetto di sindrome metabolica • La sindrome metabolica non è una malattia bensì un cluster di alterazioni/fattori di rischio • I criteri diagnostici sono vaghi e i valori soglia discutibili • La presenza dell’insulino-resistenza non è costante • Il rischio cardiovascolare è variabile e dipendente dalla presenza dei singoli fattori di rischio • Il rischio associato alla “sindrome” non sembra essere maggiore di quello delle sue singole componenti • Occorre trattare tutti i fattori di rischio indipendentemente dalla presenza dei criteri per la diagnosi di sindrome metabolica