Koncz Gábor konczgb@gmail.com

1. Koncz Gábor konczgb@gmail.com

2. A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Monociták/makrofágok, granulociták, dendritikus sejtek, NK sejtek, komplement rendszer B illetve T limfociták Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás mechanizmusai Lassú válasz (napok, hetek) Gyors válasz (órák) Sokféle receptor Ugyanazok a receptorok Korlátozott számú specificitás Számos, szelektív specificitás Az immunválasz során nem változik Javul az immunválasz során KÖZÖS MECHANIZMUSOK A KÓROKOZÓK ELTÁVOLÍTÁSÁRA

3. +(érés/fejlődés, alosztályok/típusok, előfordulás, szám, életidő)

4. Másodlagos nyirokszerv aktiváció aktiváció természetes természetes adaptív Aktiváció/ citokin Aktiváció/ Citokin/adhézó.. Antigén prezentáció opszonizáció könnyebb felismerés Specifikus felismerés felismerés azonnali effektor funkció fokozott effektor funkció effektor funkció MEMÓRIA leállítás leállítás leállítás

5. AZ IMMUNSEJTEK VÁNDORLÁSA LIMFOCITA LETELEPEDÉS, KERINGÉS

6. A LIMFOCITÁK VÁNDORLÁSA A KÖZPONTI ÉS PERIFÉRIÁS NYIROKSZERVEK KÖZÖTT LÉP CSONTVELŐ TÍMUSZ VÉR MALT SALT BALT SZÖVETEK HEV NYIROKCSOMÓK Fő nyirokér Ductus thoracicus Nyirokerek • A központi limfoid szervek nem kapcsolódnak a nyirokkeringéshez – elzártak a külső környezettől • A lép nem rendelkezik nyirokkeringéssel – vérbe kerülő antigének elleni immunválasz • HEV – High endothelial venules – a vérben keringő limfociták speciális belépési helye a perifériás nyirokszervekbe és szövetekbe • 1 nyirokcsomó ciklus/óra, 25 milliárd (25x109) limfocita/nyirokcsomó/nap

7. A SZÖVETI FOLYADÉKOT A VENULÁK ÉS A NYIROK KAPILLÁRISOK GYŰJTIK ÖSSZE !

8. A nyirokkeringés a vérkeringésbe ‘ürül’

10. Szelektinek: az endothél és a keringő leukociták kezdeti adhézióját biztosítják, alacsony affinitással. (C típusú lektinek-- carbohidrátokat kötnek- ca2+) Integrinek: sejt-sejt/ sejt extracell mátrix kapcsolat. Heterodimerek. 15 féle α és 7 féle β lánc. (kb 30 különböző dimer. –megfelelő szubsztrátokkal.) Mindkét fehérjelánc részt vesz a ligand kötésben. Intracellulársian aktin, miozin, tallin lépnek interakcióban. Mozgás, alak, fagocitózis befolyásolás.

11. Kemokin: 8-12kDa -50fehérje CC limfocita CxC neutrofil C Cx3C Receptor G fehérje (7 transzmembrán--- 950 Gprot receptor emberben) Átfedő funkció, sok féle receptor egy sejten, --receptor mintázat határozza meg melyik sejt melyik kemokinre válaszol Konstitutív termelődés—szöveti spec, stimulusra termelődés pl gyulladás A termelődött kemokin az endotél felszínére kötődhet, magas lokális koncentráció, integrin aktiválás. CCR7 DC-n felemegy ezrét kerül a nyirokcsomóba, naiv T sejten is ez van. (CCL19, CCL21)

14. Inside-out szignál: Kemokinek vagy az antigén receptorok aktivációjának hatására az integrinek komformációja változik és a ligand kötés affinitása nő

15. Makrofág felismeri a patogént Citokin termelés Ér keresztmetszet nő Véráramlás lassul (alap 4000μm/sec--- 100*-osára lassul) szelektinek megjelenése az endotélen(kis affinitású—gördülés) Kemokin termelés, diffuzió, endotél felszínére kötődik, gördülő leukociták felveszik. Integrinaktiválás a leukocitákban Gyulladási citokinek hatására endotél felszínén integrin ligandok megjelenése Integrin szignál hatására a VE-cadherin endotél-endotél szoros kapcsolatért felel bomlik, sejtek között kilépés a vérből Integrin, szelektin hiány adhesion deficiency (LAD) neutrofil nem kerül a gyulladás helyére, ismételt bakteriális gombás fertőzések

17. Monocita-neutrofil időben és vagy térben eltérően jelenik meg a gyulladás helyén E,P,L szelektin ligand mindkettőn Neutorfil LFA1, MAC1 ---- ICAM1 integrinek Monocita LFA1, VLA4 -----ICAM1 VCAM1 Neutrofil CXCL 8 (IL-8 (makrofág) CxCR1 CxCR2 Monocita CCL2 (MCP1) CCR2

18. Homing--- Limfociták egy adott szövetbe lépnek be, de nem akármelyikbe -

19. A NYIROKCSOMÓ FELÉPÍTÉSE Vérkeringés afferens (bevezető) nyirokér KÉREG (B sejt régió) másodlagos tüsző a csíraközpontokkal KÉREG ALATTI (T sejt régió) elsődleges tüsző tok VELŐ (plazmasejt régió) tok alatti szinusz efferens (kivezető) nyirokér

20. High endothelial venules Konstitutívan vannak jelen a másodlagos limfoid szövetekben Szükségesek a naiv limfociták belépéséhez Postcapilláris venulák nem limfoid szövetekben Az endotél sejtek szerepe a limfocita vándorlásban és recirkulációban Az endotél sejtek részt vesznek a: vasomotoros tónus, vascularis permeabilitás és acoaguláció szabályozásában, a limfociták extravasaciójában és az immunmodulációban Az endotél sejtek által kifejezett molekulák szabályozzák a limfocita vándorlást és recirkulációt a limfoid és nem limfoid szövetek között

21. 2,5*109 lomfocita/ nyirokcsomó naponta Átlagosan minden limfocita minden nyirokcsomón áthalad naponta (1-szer) Gyulladás közeli nyirokcsomókban fokozódik a vérkeringés/a T-sejtek kilépése gátlódik

23. L-selectin CD34 HEV A LIMFOCITÁK VÁNDORLÁSA NAIV LIMFOCITÁK Lymfoid szövetekben A naiv limfociták homing receptora az L-szelektin – szénhidrát kötés HEV szelektin ligandjai - Mucin-szerű adresszin - CD34 and GlyCAM-1 - sulphated sialyl-LewisX Lymph node - PNAd Mucosa - MADCAM-1 Naív limfocita HIGH ENDOTHELIAL VENULES HEV A limfociták lelassulnak és kötődnek a HEV sejtekhez LFA-1 integrin – ICAM-1/2 Ig család CCL21 kemokin/CCR7 kemokin receptor

24. T-sejt kilépés az efferens nyirokéren keresztül S1P (Sphingosine 1-phosphat) ----S1PR1 receptor a T-sejteken Az S1P koncentrációja magas a vérben, illetve a nyirokban, de alacsony a szövetekben Ha a T-sejt több időt tölt a vérben az állandó S1P jelenlét miatt a receptor mennyiség csökken, ---pár óra a nyirokcsomóban, rec mennyiség nő Aktivációt követően a S1PR1 mennyiség pár napig alacsony marad---nem lép vissza keringésbe.

25. A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli DC-k Aktiválódása, érése DC-k Antigén felvétele ! DC vándorlása Érett DC-k Antigén prezentációja, A naiv T-sejteknek

26. ÉRETLEN/ÉRETT dendritikus sejtek A DC-eken aktiváció hatására nő az MHC mennyisége, kostimulátor molekulák jelennek meg, elengedi a környezetét Megjelenik egy kemokin receptor (CCR7) (A naiv T sejtek ugyanezt a kemokin receptort hordozzák, azaz az érett DC-k és a naiv T-sejtek egy helyre vándorolnak) A DC míg beér a nyirok csomóba érett DC-té differenciálódik

27. Szelektin- gördölés Kemokin-integrin aktiválás Integrin-erős kapcsolat Transzmigrálás Limfocita adhéziós receptorok (homing receptorok) Homing rec partner-- addressinek

28. A B LIMFOCITÁK LETELEPEDÉSE A NYIROKCSOMÓKBA A naiv B limfociták a véráramból a HEV átlépésével jutnak a nyirokcsomókba A B sejteket a véráramból a stroma sejtek által termelt CCL21 kemokin toborozza a HEV-hez A dendritikus sejtek által termelt CCL21 és CCL19 kemokinek a B limfocitákat a nyirokcsomókba irányítják

29. B-sejt Germinális centrumban CCL19/21, CCR7 CXCL13, CXCR5 CXCL12, CXCR4 For example, bone marrow-homing IgG-secreting plasma cells express VLA-4 and CXCR4, which bind respectively to VCAM-1 and CXCL12 expressed on bone marrow sinusoidal endothelial cells. In contrast, mucosa-homing IgA-secreting plasma cells express α4β7, CCR9, and CCR10, which bind respectively to MadCAM-1, CCL25, and CCL28, expressed on mucosal endothelial cells. IgG-secreting B cells are also recruited to chronic inflammatory sites in various tissues, and this pattern of homing can be attributed to CXCR3 and VLA-4 on these B cells binding to VCAM-1, CXCL9, and CXCL10, which are often found on the endothelial surface at sites of chronic inflammation.

30. Effektor T-sejtek

31. ! Naiv T-sejt antigén felismerése a nyirokcsomókban T-sejt osztódás Differenciáció A differenciált effektor T-sejtek a keringésbe kerülnek Effektor T-sejtek felismerik az antigént A periférián (a naiv illetve az effektor T-sejtek más-más sejtfelszíni molekulákat, adhézios molekulákat, kemokin receptorokat fejeznek ki. ) Az effektor T-sejtek és leukociták a periférián az antigén helyére vándorolnak

32. ATcR-hoz és a CD4 ko-receptorhoz kötődik Foszfatáz aktivitása csökkenti az aktivációs küszöböt CD44 CD45RA L-selectin CD45RO LFA-1 CD2 Naív Aktivált Letelepedés a nyirokcsomóba A CD45 mRNS eltérő hasítása naiv és effektor CD4+ T sejtekben Adhéziós molekulák Az effektor és naiv T limfociták adhéziós molekulái közti különbségek VLA-4 + + + + + - - - ++ ++ ++ - + ++ Átjutás a gyulladt érfalon

33. EFFECTOR/MEMÓRIA LIMFOCITÁK Visszatérnek a stimuláció helyére (antigén) Mukozális felszín MADCAM-1 Visszatartás a lépben, nyirokcsomóban LFA-1 – ICAM-1/2 integrin – sejt és extracelluláris matrix Vándorlás a gyulladt szövetbe az aktivált endotél sejtek közt Lamina propria a bélben Mukózális epitélium Dermis a bőrben Aktivált effector/memória limfocita LFA-1 Az endotél sejteken és a T-limfocitákon megváltozik a sejtfelszíni adhéziós molekulák kifejeződése VLA-4 ICAM-1 VCAM-1 Aktivált endotél

34. L szelektin ligand-GlyCAM1, CD34 MadCAM1 (mucosal adressin cell adhesion molecule 1—csak a Peyer plakkokban) Differenciálodott effektor T-sejtek újra expresszálják a S1PR1-et CCR7, L szelektin expr csökken Különböző effektor T-sejtek különböző kemokin receptor/adhéziós molekula DC által termelt faktorok befolyásolják a Tsejtek kemokin rec mintázatát. CCL19 konstítutív

35. Centrális memória T Lehet CD4+v. CD8+ Effektor memória T Lehet CD4+v. CD8+ PERIFÉRIÁS SZÖVETEK Bőr dermisz, bél lamina propria, tüdő légutak Szövet specifikus vándorlás NYIROKSZERVEK Effektor T Effektor T Citokinek/citotoxicitás ANTIGÉN/GYULLADÁS HELYE Citokinek/citotoxicitás Naiv T Effektor T AICD Citokinek/citotoxicitás

36. IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA – T SEJTEK Naiv T sejt Effektor T sejt citokin termelés citotoxicitás Centralis Memoria T sejt Effektor T sejt Citokinek tartják fenn: IL-7, IL-15 • Előzetesen aktivált, részlegesen differenciált sejttípus • CCR7+, keringésben (vér, limfoid szövetek) • Aktivációra magas osztódó képesség • Gyors differenciáció effektor sejtté Centrális memória T-sejt CD45RO+ CCR7+ L-szelektin+ Effektor memória T-sejt CD45RO+ CCR7- L-szelektin- Effektor Memoria T sejt Effektor T sejt • Előzetesen aktivált, részlegesen differenciált sejttípus • Legközelebb az effektor állapothoz • CCR7-, vérben és szövetekben • Lassú osztódó képesség, gyors effektor funkció

37. A mukózához kapcsolódó limfoid szövetekben aktiválódó, végrehajtó T-sejtek visszatérnek ugyanabba a szöveti környezetbe Activated T cell Naive T cell

38. Az effektor T sejtek „visszatérését” a lamina propriába adhéziós molekulák és kemokinek irányítják A bélben letelepedő effektor T- sejtek az endotéliumhoz kötődve lépnek be a lamina propriába A lamina propriában letelelepedő T sejtek a bél epitélium által termelt kemokinekhez kötődnek