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手性合成导论 Introduction to Chiral Synthesis. 沙耀武 62783878 shayw@tsinghua.edu.cn. 参 考 书. 《 手性合成 》-- 林国强，陈耀全，陈新滋，李月明 著；科学出版社， 2000 年 3 月。. 《 不对称催化反应进展 》-- 殷元骐，蒋耀忠主编；科学出版社， 2000 ， 6 月。. 《 立体化学 》-- 叶秀林 著；北京大学出版社， 1999 年 10 月。. 《 手性化合物的现代研究方法 》-- 尤田巴 著；中国科学技术大学出版社， 1993 年.
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手性合成导论Introduction to Chiral Synthesis 沙耀武 62783878 shayw@tsinghua.edu.cn
参 考 书 • 《手性合成》--林国强，陈耀全，陈新滋，李月明 著；科学出版社，2000年3月。 • 《不对称催化反应进展》--殷元骐，蒋耀忠主编；科学出版社，2000，6月。 • 《立体化学》--叶秀林 著；北京大学出版社，1999年10月。 • 《手性化合物的现代研究方法》--尤田巴 著；中国科学技术大学出版社，1993年
手性合成(Chiral Synthesis)=不对称合成(Asymetric Synthesis) 高等有机化学(Advanced Organic Chemistry) 第一章 绪 论 高等有机化学：有效的反应+反应机理＋立体化学。 手性合成：有效的反应+反应机理＋立体化学＋手性＋合成 看问题，分析问题，解决问题
绪 论 内 容 • 立体结构的表征 • 手性基本概念 • 手性的意义 • 命名中手性的表征 • 对映体的组成分析 • 绝对构型的测定
1. 立体结构的表征 立体结构式(飞楔式)： 优点：最直观、真实地反应分子的立体特征。 缺点：1、书写烦琐。2、研究构象问题时不太方便。 Fischer投影式： 优点：表达对映体和非对映体关系时方便。 缺点：不能直观地表达出整个大分子的立体形象。 锯木架式： 优点：书写方便和大分子立体形象方面都能兼顾 缺点：在准确表达某一个碳的立体构型时，力度不够。 Newmann投影式： 优点：表征两个相邻碳上取代基的重叠关系时很形象，书写方便。 缺点：只限于表征两个相邻碳上取代基的重叠关系时使用。 赤式-----------苏式
2 手性基本概念 狭义手性：左手和右手互成镜像但又不能重合的性质。 广义手性：一个物体不能与其镜像重合的性质。 手性物体，手性分子，对映体，非对映体 光学性质：手性分子能够使偏振光的震动平面发生偏转: l=(-), d=(+), (dl)=()=rec.
3 . 手性的意义 • 人类所做的一切努力都是为了生存和不断改善生存的质量。人得病，要吃药。手性技术的最大市场是制药领域。 • 1997年全球单一手性药物的年销售额达到900亿美元。目前正在开发的1200种新药中，三分之二是手性的。预计到2005年，世界上合成新药中约有60%为单一对映体药物。 • 美国FDA已经规定，已批准的消旋体药物的单一对映体为新的化学实体(NCE)。 • 每一个不对称反应的发现，都可以促使一些新的手性药物走向市场。手性药物的发展又促进了手性合成的发展。
4 命名中手性的表征4.1 E.Fischer规则---D,L法目前只用于糖和氨基酸的命名。
4.2 Cahn-Ingold-Prelog (CIP)规则---R,S-法手性中心，手性轴，手性平面，手性螺旋手性中心: C,N,P,Si4.2.1碳手性中心 大小规则： 1) 兵来将挡，水来土掩：孤对电子〈H〈He〈Li〈B〈C〈N〈O〈F，，，〈Rn 2）龙子不成，再看龙孙： C-F>C-O>C-N>C-C 3）人多力量大，鸡多多下蛋：C=O>C-O, C=C>C-C
氮，磷手性中心1）孤对电子最小。2）氮氧双键，磷氧双键按照取代基处理。氮，磷手性中心1）孤对电子最小。2）氮氧双键，磷氧双键按照取代基处理。
4.2.2 手性平面(chiral plane)， 平面手性(planar chirality) Rp，Sp
4.2.3 手性螺旋(chiral helix), 螺旋手性(helical chirality) M，P
5 对映体的组成分析5.1 H NMR5.1.1 在手性溶剂中测定H NMR-（临时非对映异构体）
5.1.2使用手性位移试剂测定NMR(临时非对映异构体)镧系金属络合物：弱的Lewis酸。可以和Lewis碱结合。 溶剂：由于弱要在CDCl3,CCl4,CS2中测定。 对象：胺，酰胺，酯，酮，亚砜等。
5.1.3 手性衍生化测定NMR (生成稳定的非对映异构体)Mosher试剂：-Methyl--Trifloromethyl--Phenyl-Acetic acid(MTPA) Dale,J.A., Mosher,H.S., J.Am.Chem.Soc.,1973,95,512Mosher酰氯，Mosher酯，MTPA酯，对象：仲醇
Mosher型胺对象:是酸You,T.B., Mosher,H.S., Okamoto,K., Wang,Y., 有机化学，1990，10，498 Mosher型酯和Mosher型酰胺通过观察31F-NMR，1H NMR，13C NMR可以很好地区分对映体的变化。尤其是31F，简单。也可以用于HPLC和GC，分析各对映体的含量以及绝对构型的确定。
有机磷试剂 对于伯醇，仲醇，叔醇都有很高的反应活性。31P能够很好地将对映体分开。
“Chiral Liquid Chromatography” W.J.Lough ed.“Chiral Liquid Chromatography” Blackiechapman and Hall, New York, N.Y,1989.“Chiral Seperations:Application and Technology” S.Ahujia ed. 1996“Chromatographic Chiral Seperations”, Vol.40, 1988.
6. 绝对构型的测定6.1 X(射线)X-Ray X-射线重原子法 1）正常衍射：[AI-BI]不变。分子A-B与B-A在I处产生相同的干涉图象。 2）反常衍射：用重原子代替A原子，再用其X-射线吸收的边缘照射A原子， 这样重原子A的衍射将产生相位滞后。这就是反常衍射。分子 A-B与B-A再I处产生不同的衍射图案。从而区分对映体。
四元衍射法 后来发现，所有轻原子同样都有反常衍射的现象，只是一般情况下很弱，难以区分异构体。随着X-射线仪的改进和多功能计算机的引入，诞生了四元衍射仪。分子中的原子量越接近越好。分子中含C，H，O，N最好，S，P也还可以。但含重原子效果不好。 X-射线法能够区分对映体，但不能够确定是哪一个对映体，需要引入一个已知构型片段作为参考。
6.2 旋光谱和圆二色性谱6.2.1 旋光谱(Optical Rotary Dispersion, ORD)旋光度为纵坐标波长为横坐标得到的谱图。[]t200-700=k() []t200-700=k(),[]饱和化合物的旋光谱
含有一个发色基团的化合物 a振幅
圆二色性谱(Circular Dicroism CD) 手性分子对左旋偏振光和右旋偏振光有不同的吸收系数，这种性质叫圆二色性。 =L-R = k() 比较小， 摩尔椭圆度 []=3300
6.3激发态偶合CD谱两个相同的且具有强的-*跃迁的基团，如果在分子中的位置能够相互发生作用，将产生有规律的激发态偶合CD谱。6.3激发态偶合CD谱两个相同的且具有强的-*跃迁的基团，如果在分子中的位置能够相互发生作用，将产生有规律的激发态偶合CD谱。
相似的发色官能团也可以。只是对称性差些。发色基团：苯甲酸衍生物，公轭酸。相似的发色官能团也可以。只是对称性差些。发色基团：苯甲酸衍生物，公轭酸。
6.5 化学方法Prelog法Prelog V., Helv. Chim. Acta, 1953,36, 308
Horeau法Horeau A. In “Stereochemistry : Foundamentals and Methods”, ed by H. . Kagan Vol.3 p.52-94,1977, George Thieme Publishers, Stuttgart
