Intérêts & limites de l’utilisation des esters en galénique

1. Intérêts & limites de l’utilisation des esters en galénique Belluau Laureline Hannant Simon ENVT Novembre 2007

2. Présentation des esters Les esters sont des dérivés des acides carboxyliques. La liaison ester est covalente Peuvent être des prodrogues ou des principes actifs

3. Améliorer l’action des antibiotiques • Les Bétalactamines : Exemple de la pénicilline G • Les Macrolides : Exemple de l’oléandomycine

4. Les Bétalactamines • Mode d’action : désorganisation de la paroi • Exemple : la Pénicilline G

5. Les Bétalactamines • Transformation en Pénéthacilline: augmentation de la liposolubilité, neutralisation de la fonction acide. • Limite: Création de prodrogue et mise en place de bactériorésistance

6. Les Macrolides • Mode d’action: inhibition de la synthèse protéique • Exemple: l’oléandomycine • Problème: mise en place de résistance par attaque des enzymes bactériennes sur les groupement OH

7. Les Macrolides • Estérification en Troléandomycine • Limites: exemple du chloramphénicol, l’acétylation provoque une perte de sa fonction antibiotique

8. Utiliser différentes voies d’administration • Voie intra veineuse: exemple de l’erythromycine • Voie orale: exemple du chloramphénicol, exemple du cidofovir

9. La voie intraveineuse • l’érythromycine, molécule liposoluble • L’estérification par un adipate augmente l’hydrosolubilité → utilisation en IV

10. La voie orale • Le chloramphénicol : une molécule amère. • L’estérification par l’acide palmitique diminue l’amertume → utilisation par VO • Limites:Formation de prodrogue métabolisé par les lipases intestinales: retard d’action du PA et diminution de la biodisponibilité

11. Voie orale • Un exemple de médicament anticancéreux • Utilisation récente d’ester de Cidofovir dans le cas de papillomatose respiratoire • Augmentation de la biodisponibilité par voie orale de 85% et utilisation en aérosol. • Meilleure distribution au niveau du poumon (X7)  action plus ciblée Source: Pharm Clin vol 6 n°3 septembre 2007

12. Autres • Améliorer la stabilité moléculaire Exemple Erythromycine propionate et diminution de la variabilité interindividuelle d’absorption • Diminuer la néphrotoxicité des molécules Exemple du Cidofovir, molécule à forte affinité pour un transporteur anionique reinal Alkoxyalkyl masque la fonction réactive.

13. Autres • Retarder la cinétique de biodisponibilité Cas des prodrogues par VO Molécule seule: absorption puis élimination (équilibre) Ester: bioactivation absorption et élimination (pas d’eq)

14. Conclusion • Modifications des propriétés de la molécule: protection des fonctions réactives, solubilité, stabilité, acidité… • Modifications ou non de la partie biologiquement active de la molécule (prodrogue ou non) • Des contraintes de fabrication pour le laboratoire: estérification longue et difficile → molécule plus chère • Néanmoins un rapport intérêts/limites intéressant donc une grande utilisation.

15. Merci de votre attention Des questions?