ROMATOİD ARTRİT

1. ROMATOİD ARTRİT RTM

2. ROMATOİD ARTRİT • Romatoid Artrit (RA) sinoviyal eklemleri etkileyen, kronik, progresif, sistemik, inflamatuar bir hastalıktır. • Dünya genelinde prevalansı % 0.5-1 • Prevalansı sabit olmasına rağmen • Çin’de nispeten az (% 0.3) • Kuzey amerika yerlilerinde fazla (% 5) oranda rastlanır.

3. Kadın / Erkek oranı 3 / 1 • Tüm yaşlarda ortaya çıkabilmektedir. • Genellikle 30-50 yaş arasında görülür. • Yaş ilerledikçe cinsiyet farklılığı azalır.

4. ROMATOİD ARTRİTİN ETYOLOJİSİ • RA nedeni bilinmemektedir. • Romatoid Artrit’in • Genetik olarak yatkın bir bireyde, • Bilinmeyen bir patojen/antijen ile karşılaşma sonucunda, • Devam eden bir immünolojik cevaba bağlı olarak oluştuğu düşünülmektedir.

5. ROMATOİD ARTRİTİN ETYOLOJİSİ 1- Genetik faktörler - HLA bölgesi - HLA dışı genetik faktörler 2- Cinsiyet ve Hormonal faktörler 3- Enfeksiyöz ajanlar 4- Çevresel Faktörler - Beslenme alışkanlıkları, sigara 5-İmmünolojik faktörler; otoimmünite

6. 1- GENETİK FAKTÖRLER RA genetik olarak heterojen bir hastalıktır. • RA’in geçiş oranı; - Tek yumurta ikizlerinde % 30-50 - Çift yumurta ikizlerinde % 2-5 • Romatoid Faktör (RF) pozitif RA hastaların birinci derece akrabalarında 4 kat daha fazla RA gelişir. • Tek neden olmamakla birlikte dominant risk faktörü kişinin MHC II haplotipidir.

7. HLA BÖLGESİ • RA ile HLA molekülleri arasında yakın ilişki vardır. • HLA-DR4 sıklığı; - Normal popülasyonda % 30 - RA hastalarında % 70 - HLA-DR4 bulunan kişilerde RA yakalanma riski topluma göre 4 - 5 kat artmıştır.

8. HLA BÖLGESİ • RA ile ilişkili farklı HLA-DR moleküllerinde ortak epitop olarak adlandırılan ortak bir aminoasit dizini olduğu görülmüştür. • Ortak epitop HLA-DR beta zincirinin 3. çok değişken bölgesinde bulunur. • Dizilimi glutamin-lösin-arjinin-alanin-alanin (QKRAA)

9. HLA BÖLGESİ • Ortak epitopun spesifik bir peptide yüksek affinite ile bağlandığı ve bu yolla RA’ya yatkınlık oluşturduğuöne sürülmektedir. • Ortak epitopun insidanstan daha çok RA’in şiddetini ve sürekliliğini etkilediği düşünülmektedir.

10. HLA BÖLGESİ • HLA’nın hastalığın şiddeti üzerine olan etkisi tedaviden etkilenir. • Erken ve agresif tedavi HLA-DR4 (+) hastalarda şiddetli radyolojik ilerlemeyi önlediği bildirilmiştir.

11. HLA BÖLGESİ • HLA-DR4’ün alelleri olan HLA-B1*0401, 0404 0101, 1402 RA ile ilişkilidir. • Bu alelleri taşımayanlarda hastalık seronegatif ve daha hafif seyreder. • DRB1*04’ü homozigot olarak taşıyan hastalarda; - erken eroziv hastalık, - romatoid nodül, - ekstra artiküler tutulum daha sıktır. • HLA-DR4 sıklığının düşük olduğu bazı topluluklarda DR1 ve DR10 risk faktörleridir.

12. HLA DIŞI GENETİK FAKTÖRLER • T hücrelerinde antijen reseptörünün expresyonunu ve Ig zincirlerini kontrol eden genler • TNF-alfa ve IL10 genlerindeki polimorfizm • Kromozom 3 üzerindeki q13 bölgesi

13. 2-CİNSİYET VE HORMONAL FAKTÖRLER • Östrojen immün sistem üzerine etkilidir: • RA’in kadınlarda daha sık görülür • Gebelik döneminde RA aktivitesi azalır • RA kadınlarda daha şiddetli seyreder • RA’lı gebelerin 3/4’ünde 1. ve 2. trimesterde hafifler • Son trimesterde sıklıkla remisyona girer • Ancak doğumdan sonra haftalar aylar içinde RA hastaların % 90’ında alevlenme olur.

14. 2-CİNSİYET VE HORMONAL FAKTÖRLER • RA hastalık aktivitesinde gebelikte görülen gerileme: • Gebelik sırasında IL10 gibi süpresif sitokinlerin ekspresyonu • Hücresel immünitedeki değişiklikler • Paternal HLA antijenlerine karşı gelişen alloantikorların, antijen sunumunu baskılamasına bağlı olabilir.

15. 3-İNFEKSİYÖZ AJANLAR

16. 3-İNFEKSİYÖZ AJANLAR Diğer olası infeksiyöz ajanlar; -Lentivirüsler -Rubella virüsü ve aşısı -HBV, HCV -CMV infeksiyonları

17. 4-ÇEVRESEL FAKTÖRLER Oral kontraseptifler: Hastalığı önlemekten ziyade geciktirdiği veyadaha şiddetli hastalık gelişiminden koruduğu düşünülmektedir. Diyet: Omega 3 poliansatüre yağ asitlerinin PG sentezi üzerindeki etkisiyle anti-inflamatuar etkisi olduğu bildirilmiştir. Sigara: Sigara içmek RA ve RF oluşumu ile ilişkilidir. RF pozitif hastalarda sigara içmek bağımsız düşük risk faktörüdür.

18. 4-ÇEVRESEL FAKTÖRLER Eğitim düzeyi: Düşük eğitim düzeyine sahip RA’lı özellikle kadın hastalarda mobidite ve mortalite artmıştır. Gut: RA ile arasında belirgin negatif ilişki vardır. Hiperürisemik devre antiinflamatuvar olabilir.

19. 5- OTOİMMÜNİTE ROMATOİD FAKTÖR • RF’nin self-antikor olarak saptanması ve tanımlanması, RA’da otoimmünitenin rol oynayabileceğinin ilk direkt kanıtıdır. • RF, Ig G’nin Fc kısmındaki antijenik bölgeye karşı gelişen otoantikordur. • Ig M, IgA, IgG, IgE yapısında olabilirler. • RA’li hastaların % 70-80’inde pozitiftir.

20. ROMATOİD FAKTÖR Ig G’nin otoantijenik özellik kazanması; 1)Ig G’nin yapısal anomalisi 2)Ig G’nin glikolizasyonundaki defekt 3)T sup. yetersizliği ile B lenfositlerden Ig G’e karşı antikor yapımının engellenmemesi teorileri ile açıklanmaktadır.

21. ROMATOİD FAKTÖR • RF titresi yüksek olan RA’li hastalarda; - Hastalık daha ağır seyreder, - Subkutan nodüller ve vaskülit daha sık. • RF pozitifliği; - Normal sağlıklı bireylerde % 2-4, - Yaşlılarda %10 sıklığında görülebilir.

22. ROMATOİD FAKTÖR • Başlangıçta seronegatif (RF -) bazı hastalar hastalığın ilk yılında seropozitif (RF +) olabilir. • RA hastalarının ¾’ü seropozitiftir (RF +).

23. RF İLE İLİŞKİLİ HASTALIKLAR • Romatizmal hastalıklar: RA, SLE, Skleroderma, Mikst Bağ Doku Hast., Sjögren Sendromu • Kronik bakteriyel infeksiyonlar: Tüberküloz, Lepra, Sifiliz, Bruselloz, Subakut Bakteriyel Endokardit, Salmonelloz • Viral infeksiyonlar: AIDS, İnfeksiyöz Mononükleoz, Hepatit, influenza • Parazitik infeksiyonlar: Tripanosomiazis, Kala-azar, Malaria, Schistosomiasis, Filariasis • Malignite • Hiperglobülinemik hastalıklar: Kriyoglobülinemi, Kronik karaciğer hastalıkları, Sarkoidoz, Kronik pulmoner hastalıklar

24. Kıkırdak antijenleri: -tip 2 kollajen -gp39 -kartilaj link protein -proteoglikanlar Sitrulline olmuş peptidler Glukoz-6-fosfoizomeraz HLA-DR (QKRAA) Isı şok proteinleri Ağır zincir bağlayıcı protein İmmünglobülinler (IgG) RA’DA OLASI OTOANTİJENLER

25. KIKIRDAK ANTİJENLERİNE KARŞI OTOİMMÜNİTE TİP 2 KOLLAJEN: • Tip 2 kollajene karşı gelişen antikorların RA’in nedeni olmadığı fakat inflamatuar yanıtı artırdıkları düşünülmektedir. • RA hastalarının serumunda denatüre tip 2 kollajene karşı yüksek titrede antikor saptanmıştır.

26. KIKIRDAK ANTİJENLERİNE KARŞI OTOİMMÜNİTE Gp39 • Anti-Gp39 antikorları hastaların çok azında saptanmasına rağmen RA için oldukça spesifiktir.

27. NON-ARTİKÜLER ANTİJENLERE KARŞI OTOİMMÜNİTE ANTİ-CYCLİC CİTRULLİNATED PEPTİDE (ANTİ-CCP) • Sitrulin, peptidilarjinin deiminaz (PAD) aracılığı ile çeşitli proteinlerdeki arjinin rezidülerinin deaminasyonu ile ortaya çıkan bir aa.tir. • Filament aktive edici protein (filagrin) üzerindeki sitrulin içeren epitoplara bağlanan anti-sitrulin (Anti-CCP) antikorlarRA’lı hastaların%90’ındanfazlasının serumunda saptanabilir.

28. Hem tanıda hem hastalık şiddetinin belirlenmesinde yararlı. • Anti-CCP antikorların spesifitesi %95-98’dir. • Anti-CCP (+) erken RA hastalarında daha eroziv bir hastalık gelişmektedir.

29. ISI ŞOK PROTEİNLERİ (HSP): • Strese cevapta tüm hücreler tarafından üretilirler. • Bazı mikroorganizmaların HSP’leri insan HSP ile benzerlik gösterir ve bu benzerlik çapraz reaksiyona neden olabilir.

30. ROMATOİD ARTRİTİN PATOGENEZİ

31. Normal Diz Eklemi Kesiti Femur Sinoviyal sıvı Patella Sinoviyal zar Tibia Kıkırdak

32. NORMAL SİNOVİYUM Sinovial membran eklem boşluğunun ağırlık taşımayan yüzlerini örter. 2 tip sinoviyosit içerir: a)Tip A sinoviyosit: Kemik iIiği kökenli, doku makrofajı karakterinde b)Tip B sinoviyosit: Mezenşimal kökenli, fibroblast karakterinde

33. RA’deki temel patoloji eklem kıkırdağı ve subkondral kemiğin ektopik ve hiperplastik sinovya tarafından yıkılmasıdır.

34. İnflamasyonlu Diz eklem kesiti Femur Sinoviyal sıvı Patella İnflamasyonlu sinoviyal zar Tibia Bozulmuş kıkırdak

36. RA PATOGENEZİNİN EVRELERİ

37. RA’de ETYOPATOGENEZ

38. RA patogenezinin evreleri RA PATOGENEZİNİN EVRELERİ

39. SİTOKİN DENGESİZLİĞİ • Pro-inflamatuar sitokinler lehine olan sitokin dengesizliğinin RA’teki merkezi patoloji olduğu düşünülmektedir.

40. Proinflamatuar sitokinler: IL-1 IL-6 IL-8 TNF-α GM-CSF Antiinflamatuar sitokinler: IL-4 IL-10 TGF-beta IL-1Ra SİTOKİN DENGESİZLİĞİ

41. IL-1 ve TNF-alfa sinerjistik etki gösterir. • RA patogenezinde anahtar sitokinlerdir.

42. TNF-α‘nın etkileri

43. IL-1‘in etkileri IL-1 Monosit/makrofaj aktive olur Fibroblast proliferasyonu indüklenir Kondrositler aktive olur Osteoklastlar aktive olur Kemik rezorpsiyonu Sinoviyal pannus oluşumu Kartilaj hasarı İnflamasyon

44. IL-6 • Akut faz reaktanlarının regülasyonunda majör faktördür. • RA’li hastalarda akut faz reaktanlarının serum düzeyleri ile serum IL-6 aktivitesi arasında belirgin bir korelasyon vardır.

45. GM-CSF • Potent makrofaj aktivatörüdür • RA’da sinoviyal sıvıda HLA-DR ekspresyonunu artıran majör sitokindir.

46. ROMATOİD SİNOVİYUMDA APOPİTOZ İNHİBİSYONU • Tip B sinoviyositlerde; - normalde apopitoz sağlayan p53 tümör supresör geninde mutasyon olması - antiapopitotik bcl-2 ekspresyonunda artış olması, hücrelerde spontan proliferasyona neden olur.

47. KIKIRDAK ve KEMİK YIKIMI • Kemik rezorpsiyonundan sorumlu hücreler: osteoklastlar, aktive makrofajlar, fibroblastlar • Osteoklast diferansiasyon faktörü (ODF, RANKL) osteoklastların diferansiasyonu ve aktivasyonunu sağlar. • Başta IL-1 olmak üzere çeşitli sitokinler RANKL üretimini stimüle eder. • Periartiküler ve sistemik osteoporozun başlıca sorumluları: • TNF- • IL-1 • ODF

48. KEMOKİNLER • İnflame sinoviyuma lökosit migrasyonu ve kemotaksisine • Anjiogeneze • Proinflamatuar aktiviteye sebep olur. • TNF-α ve IL-1 kemokinlerin üretimini stimüle eder.

49. MATRİKS METALLOPROTEİNAZLARI • RA’te yüksek seviyelerde bulunurlar. • Kıkırdak ve kemik yıkımından sorumludurlar. • IL-1 ve TNF-α MMP biyosentezini indükler.

50. NÖROPEPTİTLER • Substans P Lenfosit proliferasyonunu uyarır, sinoviyal proliferasyonu arttırır.TNF-, IL-1 ve IL-6 salınımını uyarır. • Nöropeptit Y Diğer ekstremitede refleks nörojenik inflamasyonu başlattığı düşünülmektedir. • Bu nöropeptidlerin santral salınımının terminal efferent sinir uçlarındaki etkisinin eklemdeki simetrik tutulumu açıklayabileceğiöne sürülmektedir.