Principii de oncologie medical ă

1. Principii de oncologie medicală

2. Scurtă istorie • 1895 – descrierea făcută de Beatson despre eficacitatea ooforectomiei în tratamentul cancerului mamar • al doilea război mondial - expunereamarinarilor militari la gazul muştar a determinat hipoplazie medulară şi limfoidă • 1943 – Yale Cancer Center foloseşte pentru prima oară azotul muştar pentru a vindeca o neoplazie hematologică • 1946 – Sidney Farber observăcă acidul folic are efect proliferativ asupra celulelor leucemice • anii ‘50 - dezoltarea analogilor de acid folic pentru a inhiba metabolismul folaţilor

3. Medicamente antineoplazice • Chimioterapie (agenţi citotoxici) • agenţi alchilanţi • antimetaboliţi • antibiotice antitumorale • inhibitori de topoizomerază • agenţi antimicrotubulari • Hormonoterapie • supresori ai producţiei endocrine (agonişti GnRH, inhibitori de aromatază, octreotid) • antagonişti hormonali (antiestrogeni, antiandrogeni) • hormoni (estrogeni, androgeni, progestative, corticosteroizi, hormoni tiroidieni) • Terapii biologice şi ţintite • modificatori ai răspunsului biologic (citokine, vaccinuri, imunomodulatori nespecifici) • terapia moleculară ţintită (anticorpi monoclonali, inhibitori de tirozin kinază, inhibitori de mTOR kinază, inhibitori de proteozom, modulatori ai expresiei genice)

4. Caracteristicile cancerului • Clonalitate • toate tumorile sunt clone ale unei celule iniţiale mutante • cancerul este o boală genetică şi clonală • oncogenele – forme mutante ale protooncogenelor • Autonomie • proliferare necontrolată • Anaplazie • pierderea diferenţierii structurale şi funcţionale • uneori ţesutul de origine nici nu poate fi stabilit • Metastazare

5. Celulele normale şi maligne Celule maligne Celule normale mitoze frecvente celule normale mitoze rare nucleu vas sangvin celule anormale, heterogene expresia oncogenelor este rară secreţie intermitentă, coordonată a factorilor de creştere prezenţa genelor supresoare tumorale se pierde inhibiţia de contact creşte secreţia factorilor de creştere creşte expresia oncogenelor se pierd genele supresoare tumorale

6. Cinetică tumorală • Ritmul de creştere depinde de: • fracţiunea activă • - procentul de celule proliferante într-un anumit ţesut • - în ţesuturile maligne acest procent este de aprox. 20-70% • - măduva hematogenă 30 % • durata ciclului celular • - timpul necesar unei celule pentru a se dedubla • rata de pierdere celulară

7. Timpul de dublare a unor tumori umane TumoraTimpul de dublare(zile)

8. Modelul de creştere gompertzian • creşterea tumorală iniţială este exponenţială, ulterior devine tot mai lentă • tumorile mici au un procent mare de celule în diviziune • tumorile mari au o creştere lentă şi un procent mic de celule în diviziune

9. Modelul de creştere gompertzian număr de celule canceroase 10 12 10 9 pragul de diagnostic (1cm) timp cancer detectabil cancer nedetectabil moartea gazdei limita detecţiei clinice

10. Ciclul celular Moarte G0 Diferenţiere Mitoză M S sinteză de ADN conţinut de ADN = 2n conţinut de ADN = 4n G2 G1

11. Etapele mitozei Interfază Profază Celule fiică Telofază Metafază Anafază

13. Clasificarea agenţilor citotoxici • Medicamente specifice de fază • eficiente doar într-o anumită fază a ciclului celular • alcaloizi de Vinca • taxani • antimetaboliţi • Medicamente nespecifice de fază • pot distruge celule în diviziune, în orice fază a ciclului celular • agenţi alchilanţi • compuşi ai platinei • inhibitori de protein kinaze • pot distruge celule care nu se divid • steroizi • antibiotice antitumorale

14. Momentul acţiunii agenţilor citotoxiciîn ciclul celular Antibiotice Antimetaboliţi S (2-6 ore) G2 (2-32 ore) Alcaloizi de Vinca M (0.5-2 ore) Inhibitori de topoizomerază Taxani Agenţi alchilanţi G1 (2-¥ore) G0

15. Locurile de acţiune ale agenţilor citotoxicila nivel celular sinteza ADN Antimetaboliţi Agenţi alchilanţi ADN transcripţia ADN duplicarea ADN Mitoză Inhibitori de topoizomerază • Agenţi antimicrotubulari

16. Locurile de acţiune ale agenţilor citotoxici SINTEZĂ DE PURINE SINTEZĂ DE PIRIMIDINE 6-MERCAPTOPURINĂ 6-TIOGUANINĂ METOTREXAT 5-FLUOROURACIL HIDROXIUREE CITARABINĂ RIBONUCLEOTIDE DEZOXIRIBONUCLEOTIDE AGENŢI ALCHILANŢI ANTIBIOTICE ADN ETOPOSID ARN L-ASPARAGINAZĂ ALCALOIZI DE VINCA TAXANI PROTEINE ENZIME MICROTUBULI

17. Concepte fundamentale ale chimioterapiei • ipoteza morţii celulare fracţionate • la fiecare administrare de chimioterapie, acelaşi procent şi nu acelaşi număr de celule maligne este distrus • principiul 3 log kill, 1 log regrowth • într-o tumoră, un ciclu de chimioterapieva determina moartea unei mari proporţii de celule (3 log kill) şio mică fracţiune de celule restante • sunt necesare cicluri repetate de chimioterapie pentru a eradica celulele restante dar şi cele apărute în timpul chimioterapiei (1 log regrowth) • principiul lui Skipper şi Schable • fracţiunea activă şi timpul de dublare pot diferi în micrometastaze faţă de tumora primară, aşadar răspunsul la chimioterapie poate fi diferit • ablaţia tumorii primare va reduce numărul de celule maligne şi poate schimba caracterele de creştere ale micrometastazelor reziduale • poate să apară o reducere a timpului de dublare, o creştere a fracţiunii active şi o sincronizare în ciclul celularcare cresc sensibilitatea la chimioterapie

18. Concepte fundamentale ale chimioterapieiprincipiul 3 log kill, 1 log regrowth

19. Concepte fundamentale ale chimioterapiei chimioterapia este mai eficientă în tumori de dimensiuni mici

20. Concepte fundamentale ale chimioterapiei • corpul uman conţine 5x1013 celule • tumora devine clinic detectabilă când atinge 109 celule (1g) Moarte tumorală Celule Masă tumorală (%) supravieţuitoare restantă netratată 109 1000 mg 90 (1-log) 108 100 mg 99 (2-log) 107 10 mg 99.9 (3-log) 106 1 mg 99.99 (4-log) 105 0,1 mg

21. Chimioterapia combinată • Indicaţii • prevenirea apariţiei clonelor rezistente • citotoxicitate combinată pe celulele proliferante şi în repaus • creşterea eficienţei biochimice • acces în sanctuarele organismului • Design-ul combinaţiilor chimioterapeutice • • se utilizează substanţe active pentru tipul de tumoră vizată • • se utilizează substanţe cu mecanism de acţiune diferit • • se utilizează substanţe cu efecte adverse diferite • • se utilizează fiecare substanţă în doza şi ritmul de administrare optim

22. Chimioterapia combinată Eficacitate crescută Siguranţă Activitate mecanism de acţiune diferitefecte adverse diferite mecanism de rezistenţă diferit

23. Calea de administrare • orală • pastile • soluţii • intravenoasă • bolus • perfuzie • perfuzie continuă (24 ore, 48 ore, 120 ore) • se poate utiliza o port-A cameră • intracavitară • intravezical • intraperitoneal • intraarterială • în cazuri speciale (perfuzia de membru izolat în melanom)

24. Clasificarea răspunsului • Remisiune completă – dispariţia leziunii tumorale la investigaţia imagistică • Remisiune parţială – reducerea cu peste 50% a tumorii iniţiale, fără apariţia unor noi leziuni • Boală staţionară – nu poate fi clasificată ca remisiune parţială dar nici ca boală progresivă • Boală progresivă – creştere cu peste 25% a tumorii iniţiale sau apariţia de noi leziuni

25. Răspunsul tumoral la chimioterapie • Vindecabile: • leucemia acută • limfomul non-Hodgkin (anumite tipuri agresive) • limfomul Hodgkin • tumori pediatrice – tumora Wilms, sarcomul Ewing, retinoblastomul, rabdomiosarcomul • carcinomul testicular • coriocarcinomul • cancerul ovarian • Supravieţuire crescută: • neuroblastomul • limfoamele non-Hodgkin agresive • cancerul bronhopulmonar cu celule mici • cancerul mamar • cancerul colorectal • osteosarcomul

26. Răspunsul tumoral la chimioterapie • Răspuns ocazional: • sarcomul de părţi moi • cancerul cerebral • cancerul bronhopulmonar fără celule mici • cancerul de cap şi gât • cancerul de vezică urinară • Paliativ: • limfomul non-Hodgkin, tipurile cu agresivitate scăzută sau intermediară • leucemia cronică • mielomul multiplu • cancerul de prostată • tumorile endocrine • Ineficient: • melanomul malign • cancerul pancreatic • cancerul renal

27. Rezistenţa la agenţii antineoplazici • Rezistenţanaturală– anumite tumori prezintă rezistenţă primară la o anumită substanţă • Rezistenţadobândită – lipsa răspunsului după o anumită perioadă responsivă • Cauzele rezistenţei biochimice la agenţii antineoplazici • incapacitatea tumorii de a converti agentul antineoplazic la forma activă • MDR (multi-drug resistance) rezistenţa pleiotropică – tratamentul conferă rezistenţă nu numai la medicamentul utilizat ci şi la alţi agenţi antitumorali; poate apare o pompă membranară care elimină substanţele citotoxice • Soluţii la rezistenţa datorată cineticii celulare • reducerea volumului tumoral prin chirurgie / radioterapie • utilizarea unor combinaţii ce folosesc agenţi împotriva celulelor în repaus • protocol de administrare care previne salvarea celulelor într-o anumită fază a ciclului celular şi determină sincronizarea populaţiilor celulare maligne

28. MDR EXTRACELULAR INTRACELULAR PGP170 ATP agent ATP agent Membrana plasmatică

29. Efectele adverse ale chimioterapiei mucozită greaţă/vărsături diaree cistită sterilitate mialgii neuropatie alopecie fibroză pulmonară cardiotoxicitate reacţie locală insuficienţă renală mielosupresie flebită

30. Efectele adverse ale chimioterapiei Sistemice • fatigabilitate • pierdere ponderală • hipersensibilitate / reacţii anafilactice Piele • reacţie locală • pacientul trebuie supravegheat pentru a preîntâmpina extravazarea • agenţii citotoxici vezicanţi pot produce necroză tisulară în administrare paravenoasă • alopecie • poate apărea datorită afectării celulelor de la baza firului de păr • este frecventă deoarece celulele foliculului pilos se divid rapid şi sunt adesea afectate • sindrom mână - picior

31. Efectele adverse ale chimioterapiei Hematopoietice • mielosupresie • determină reducerea populaţiilor celulare hematopoietice • tratament – factori de creştere • anemie • uşoară – severă • normocromă, normocitară • tratament -EPO (eritropoietină) • leucopenie • cel mai periculos efect advers al chimioterapiei • începe după circa 7 zile de la chimioterapie, cu un maxim după 10 -14 zile (nadir) • mai ales neutropenie (neutrofilele au cea mai scurtă durată de viaţă) • tratament - G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) • trombocitopenie • rareori severă sau ameninţătoare de viaţă • tratament – IL-11

32. Efectele adverse ale chimioterapiei Gastrointestinale • stomatită (inflamaţia mucoasei bucale) • disfagie(dificultate de înghiţire) • management – igienă orală atentă • greţuri şi vărsături • cel mai frecvent efect advers al chimioterapiei • poate persista 24-48 ore după administrare • mucozită(inflamaţia mucoasei digestive) • diaree • cauzată dedistrugerea celulelor proliferative de la nivelul tractului gastrointestinal • se tratează de la primele semne

33. Efectele adverse ale chimioterapiei Renourinare • liză tumorală rapidă • excreţie urinară crescută de acid uric, care poate determina afectare renală • nefrotoxicitate directă a agenţilor citotoxici • compuşi ai platinei, în special cisplatina • este importantă administrarea cisplatineicu minim 3 litri Nacl 0,9% sau glucoză 5% • cistită hemoragică • după doze mari de ifosfamidă sau ciclofosfamidă • important –hidratare masivă, protecţie cu Mesna Neurologice • neuropatieperiferică • pierderea reflexelor tendinoase profunde • ileusparalitic

34. Efectele adverse ale chimioterapiei Reproductive • teratogenice • măsuri contraceptive eficiente în cursul chimioterapiei • menopauză precoce • simptomede uscăciune vaginală şi apetit sexual redus • poate fi reversibilă uneori, după terminarea chimioterapiei

35. Chimioterapia • Vindecare / Control: • Chimioterapia primară • Chimioterapia adjuvantă • Chimioterapia neoadjuvantă (de inducţie) • Chimioradioterapia concomitentă • Chimioterapia Paliativă

36. Situaţii în care chimioterapia poate fi întreruptă / amânată • infecţie • neutropenie • trombocitopenie • astenie severă • sarcină (primul trimestru) • intervenţii chirurgicale mari cu < 2 săptămâni înainte • lipsă de cooperare din partea pacientului • probleme psihologice • boală terminală

37. Factori care determinăutilizarea chimioterapiei • Boală: • istoria naturală • stadiul • răspunsul la chimioterapie • Pacient: • vârstă • status de performanţă • statusnutriţional • afecţiuni medicale concomitente • statuspsihologic • controlul simptomelor şi menţinerea calităţii vieţii

38. Chimioterapia în boala terminală • este indicată? • cât de agresivă? • când se întrerupe? • care sunt riscurile? • care este raportul dintre riscuri şi beneficii? calitatea vieţii este mai importantă decât reducerea masei tumorale

39. Agenţi citotoxici • eficienţi mai ales asupra multiplicării celulare şi creşterii tumorale • afectează în principal mecanismele de diviziune (ADN, ARN, proteine) • clasificaţi după acţiunea în ciclul celular Agenţi citotoxici (citostatice) • agenţi alchilanţi • antimetaboliţi • antibiotice antitumorale • inhibitori de topoizomerază • agenţi antimicrotubulari

40. Agenţi alchilanţi • Caracteristici • se leagă covalent de molecula de ADN, pe care o distrug prin acţiune directă • activitate tumorală cu spectru larg • activitate asupra celulelor proliferative şi non-proliferative • cresc riscul de leucemie secundară • Clasificare • Compuşi de platină (Cisplatină, Carboplatină, Oxaliplatină) • Analogi de azot muştar(Ciclofosfamidă, Ifosfamidă, Clorambucil, Melfalan) • Nitrozouree (Carmustină, Lomustină, Streptozocină) • Procarbazină, Dacarbazină • Thiotepa • Busulfan

41. Antimetaboliţi • Caracteristici • mimează structura unor metaboliţi celulari esenţiali - purinele, pirimidinele sau acidul folic • inhibă enzimelenecesare sintezei de ADN • activitate asupra celulelor proliferante – fazaS • teratogenici dar nu leucemogenici • Clasificare • Analogi purinici (Fludarabină, Cladribină, Pentostatin, Mercaptopurină,Tioguanină) • Analogi pirimidinici (5-Fluorouracil, Capecitabină, UFT, Gemcitabină, Citarabină) • Analogi de acid folic (Metotrexat) • Hidroxiuree

42. Antibiotice antitumorale • Caracteristici • Antracicline • sunt similare agenţilor alchilanţi prin intercalarea între bazele pereche ale ADN-ului dublu catenar, determinând desfacerea spiralei ADN • inhibă topoizomeraza II • generează radicali liberi • acţiune nespecifică în ciclul celular • Bleomicină • generează radicali liberi care produc fragmentarea şi oxidarea ADN-ului • acţionează în faza G2a ciclului celular tumoral • Clasificare • Antracicline (Doxorubicină, Epirubicină, Daunorubicină, Idarubicină) • Bleomicină • Mitoxantronă • Actinomicina D • Mitomicina C

43. Inhibitori de topoizomerază • Caracteristici • topoizomerazele sunt enzime ce reglează topologia helix-ului de ADN • joacă rol major în replicare, transcripţieşi recombinare • Clasificare • Inhibitori de topoizomerază I (Irinotecan, Topotecan) • Inhibitori de topoizomerază II (Etoposid, Teniposid)

44. Agenţi antimicrotubulari • Caracteristici • cunoscuţi şi ca inhibitori de fus mitotic • se leagă de tubulină, o proteină care polimerizează pentru a forma microtubulii celulari • Clasificare • Derivaţi de Vinca (Vincristină, Vinblastină, Vinorelbină) • Taxani(Paclitaxel, Docetaxel) • Estramustină

45. Hormonoterapia • Este direcţionată împotriva cancerelor hormonoresponsive: • hormoni sexuali • cancerul mamar şi endometrial (estrogenişi progesteron) • cancerulde prostată (androgeni) • hormoni peptidici • cancerul tiroidian • cancerele neuroendocrine • tumorile carcinoide • Obiective • reducerea nivelului circulant al hormonilor care stimulează creşterea tumorală • blocarea legării hormonilor de receptorii celulei maligne • Efecte • limitate la organul ţintă • efecte adverse reduse

46. Supresia producţiei glandelor endocrine • Castrare • chirurgicală • radioterapeutică • Agonişti GnRH • GnRH (hipotalamus) LH & FSH (hipofiză) hormoni sexuali (gonade) • blocarea axului hipotalamo-hipofizo-gonadalopreşte sinteza de hormoni sexuali • analogi GnRH (Goserelin, Leuprolid, Triptorelin) • Inhibitori ai enzimelor producătoare de steroizi aromatază • androgeni estrogeni • utilizaţiîn cancerul mamar, scad dramatic producţia de estrogeni • inhibitori de aromatază steroidali (Exemestan, Formestan) • inhibitori de aromatază non-steroidali (Anastrozol, Letrozol)

47. Blocada receptorilor steroizi • Anti-estrogeni • blochează efectul hormonal la nivel periferic, în celula ţintă • se utilizează în cancerul mamar • Tamoxifen • Fulvestrant • blochează complet activitatea transcripţională a receptorului de estrogen • produce răspuns clinic după eşecul la tamoxifen • Anti-androgeni • se utilizează în cancerul de prostată • Flutamidă • Bicalutamidă

48. Terapii biologice şi ţintite • Chimioterapia clasică utilizează agenţi care blochează nespecific diviziunea celulară • Datorită efectului nespecific, citostaticele sunt însoţite de efecte adverse majore, uneori fatale • În ultimele decenii s-a încercat dezvoltarea unor medicamente antitumorale care să acţioneze specific, ţintit asupra celulei tumorale • Clasificare • modificatori ai răspunsului biologic • citokine • vaccinuri • imunomodulatori nespecifici) • terapia moleculară ţintită • anticorpi monoclonali • inhibitori de tirozin kinază • inhibitori de mTOR kinază • inhibitori de proteozom • modulatori ai expresiei genice

49. Citokine • Caracteristici • proteine solubile care permit comunicarea între celule • transmit către celula ţintă semnale de activare, inactivare, apoptoză etc. • Clasificare • Interferoni • Interleukine • Factori de necroză tumorală • Factori de creştere • Eritropoietine • Factori de stimulare a coloniilor leucocitare

50. Citokine • Interferonii • proteine produse de celulele imune ca răspuns la infecţia virală • au efect antitumoral prin: • activitate citostatică directă • modularea expresiei unor oncogene • activarea celulelor imune care distrug celulele tumorale • (limofocite T citotoxice, celule NK, macrofage) • Interferon alfa 2A, Interferon alfa 2B • Interleukina 2 • efect tumoricid direct • activează limfocitele T citotoxice şi migrarea in periferie • Factorul de necroză tumorală • mediator al inflamaţiei • creşte expresia moleculelor HLA şi a moleculelor de adeziune