LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO, SINDROME DA ANTIFOSFOLIPIDI, SCLEROSI MULTIPLA: analogie e diversificazioni

1. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO, SINDROME DA ANTIFOSFOLIPIDI, SCLEROSI MULTIPLA: analogie e diversificazioni III Convegno SCAN 31 Maggio 2005 Ada Francia

3. PERCORSO Da dove veniamo… (Storia dei Markers autoimmunitari) Sclerosi Multipla Neuro-Lupus (NP-SLE) S.da antifosfolipidi (aPL) CLINICA a CONFRONTO

4. Definizioni a confronto • La Sclerosi Multipla e’ una malattia cronica, autoimmunitaria, del Sistema Nervoso Centrale, caratterizzata dall’attacco del sistema immunitario contro la mielina assonale ad etiologia sconosciuta. • Il Lupus EritematosoSistemicoe’ una malattia cronica, autoimmunitaria, sistemica caratterizzata dall’attacco del sistema immunitario contro il tessuto connettivo ad etiologia sconosciuta. • La Sindrome da antifosfolipidi è una malattia cronica, autoimmunitaria, ad etiologia sconosciuta caratterizzata da episodi di trombosi, aborti ricorrenti, piastrinopenia e accidenti cerebrovascolari.

5. La stessa famiglia… Autoimmunitaria:Malattie caratterizzate dall’attacco del “self” da parte del sistema immunitario (mielina: Sclerosi Multipla, tessuto connetivo: LES, placca neuromuscolare: Miastenia, pancreas: diabete mellito di tipo 1, endotelio: S. da antifosfolipidi) Cronica:andamento cronico caratterizzato normalmente da riacutizzazioni seguite da remissioni Etiologia sconosciuta:- molecular mimicring? - fattori genetici? - fattori ambientali?

6. Storia dei markers

7. Anti-DNA & LES Anticorpi anti-DNA: Anticorpi diretti contro il DNA nativo (doppia elica o “double strended”o ds-DNA). Differenti antigeni bersaglio possono essere responsabili della positività del test la maggior parte dei quali identificati negli ultimi 10 anni. • Reumatismo. 1968 Mar-Apr;20(2):104-7. [Study of anti-DNA antibodies in SLE and in other connective tissue diseases by the use of native DNA. I. Technic]Damasio E, Rossi F. • Clin Immunol Immunopathol. 1973 Apr;1(3):293-303. Anti DNA antibody production by lymphoid cells of NZB-W mice and human systemic lupus erythematosus (SLE).Bell DA, Clark C, Blomgren SE, Vaughan JH. • J Rheumatol. 1975 Jun;2(2):172-7. The heterogeneity of anti-DNA antibodies in systemic lupus erythematosus and other diseases.Alarcon-Segovia D, Fishbein E, Estrada-Parra S.

8. Anti-DNA nel liquor & LES • J Rheumatol. 1975Jun;2(2):184-93. Clinical studies on the significance of DNA:anti-DNA complexes in the systemic circulation and cerebrospinal fluid (CSF) of patients with systemic lupus erythematosus.Carr RI, Harbeck RJ, Hoffman AA, Pirofsky B, Bardana EJ. • Arthritis Rheum. 1977 Apr;20(3):869-78. Central nervous system involvement in SLE. Diagnostic profile and clinical features.Small P, Mass MF, Kohler PF, Harbeck RJ. • Lupus. 1994 Apr;3(2):117-21. Evidence for intrathecal synthesis of autoantibodies in systemic lupus erythematosus with neurological involvement. Mevorach D, Raz E, Steiner I.Department of Internal Medicine, Hadassah University Hospital, Mount Scopus,Jerusalem, Israel.

9. ANA & LES Anticorpi anti-Nucleo (ANA): sono immunoglobuline IgG-A-M dirette contro costituenti del nucleo allo stato nativo o denaturato. • Arch Dermatol. 1975Oct;111(10):1298-300. Diagnosis of systemic lupus erythematosus. Importance of antinuclear antibody titers and peripheral staining patterns. Nisengard RJ, Jablonska S, Chorzelski TP, Blaszcyk M, Jarret • Semin Arthritis Rheum. 1976 Nov;6(2):83-124. Antinuclear antibodies (ANA): immunologic and clinical significance. Fernandez-Madrid F, Mattioli M. • Pinnas JL, Fenster PE. Ariz Med. 1977 Apr;31(4):264-6. ANA, DNA, and SLE.

10. LAC & LES Lupus Anticoagulant (LAC): Fattore inibitore della coagulazione, fosfolipide dipendente raramente associato a sanguinamento, che non interferisce con i fattori della coagulazione. • Arthritis Rheum. 1976 Nov-Dec;19(6):1244-8. The lupus anticoagulant.Boxer M, Ellman L, Carvalho A. • Blood. 1983Jul;62(1):218-25. Inhibition of platelet prothrombinase activity by a lupus anticoagulant.Dahlback B, Nilsson IM, Frohm B. • Clin Exp Rheumatol. 1984 Jan-Mar;2(1):75-9. Renal vein thrombosis in systemic lupus erythematosus: association with the "lupus anticoagulant".Asherson RA, Lanham JG, Hull RG, Boey ML, Gharavi AE, Hughes GR.

11. Anti-fosfolipidi & LES Anti-fosfolipidi: Anticorpi diretti contro particolari molecole lipidiche fosforilate presenti sulle membrane delle cellule del sangue, soprattutto le piastrine, e sulla superficie delle cellule endoteliali (superficie interna dei vasi sanguigni) o del co-fattore che ad essi si lega (beta 2 glicoproteina I - ß2GPI). • Clin Exp Immunol. 1984 Apr;56(1):193-9. Anti-phospholipid antibodies and biological false positive serological test for syphilis in patients with systemic lupus erythematosus.Koike T, Sueishi M, Funaki H, Tomioka H, Yoshida S. • Clin Exp Immunol. 1985 Feb;59(2):449-56. Anti-phospholipid antibodies in syphilis and a thrombotic subset of SLE:distinct profiles of epitope specificity.Colaco CB, Male DK. • Clin Exp Rheumatol. 1985 Oct-Dec;3(4):321-6. Anti-phospholipid and anti-mitochondrial type M5 antibodies in systemic lupus erythematosus.Tincani A, Meroni PL, Brucato A, Zanussi C, Allegri F, Mantelli P, Cattaneo R,Balestrieri G.

12. Immunoglobuline (Ig) J Neurol. 1979 Oct;221(4):245-55. Intrathecal IgG synthesis in multiple sclerosis and other neurological diseases: a comparative evaluation by IgG-index and isoelectric focusing. Poloni M, Rocchelli B, Scelsi R, Pinelli P.

13. Sclerosi Multipla

14. Attacco alla MIELINA nella Sclerosi Multipla • Attacco dei linfociti T attivati contro: • Proteina basica della mielina (MBP) • Proteina basica oligodendrocidica associata alla mielina (MOBP) • Proteina proteolipidica (PLP) • Glicoproteina associata alla mielina (MAG) • Proteina S100 • etc…

15. Una sola patogenesi??? • Meccanismo di attivazione macrofagica e della microglia → LINFOCITI T • Meccanismo di morte cellulare mediato da citochine citotossiche (zonale) • Meccanismo citotossico mediato da ossidi e nitrossidi (zonale) • Anticorpi specifici anti-mielina attivatori del complesso di attacco del complemento • Metalloproteinasi (MMPs)

16. La neuropatologia insegna… TIPO I:Demielinizzazione attiva dovuta ad un’infiammazione Linfocita T e macrofago mediata. TIPO II:Stesse caratteristiche della I associate a deposizione di Ig (IgG) e di complemento (C9neo) Localizzate intorno alle vene e venule con bordo demarcato Lucchinetti et al. ; Ann Neurol 2000

17. TIPO III: Demielinizzazione infiammatoria con infiltrato di linfociti T, macrofagi e microglia attivata. Il bordo della lesione risulta scarsamente definito e alla periferia si alternano strie di demielinizzazione (perdita di MAG) con strie meglio mielinizzate TIPO IV: Infiltrato: linfociti T e macrofagi. Bordo netto e sottile derivante da strato di oligodendrociti in apoptosi. Localizzazione sparsa nella sostanza bianca non perivasale Lucchinetti et al. ; Ann Neurol 2000

18. Anticorpi nella Sclerosi Multipla Archelos et al. Annals of Neurology 2000

19. Metalloproteinasi (MMPs) Endopeptidasi potenzialmente prodotte da tutte le linee cellulari del SNC in risposta a stimolo da parte di citochine infiammatorie. • FUNZIONI: • Controllo del flusso d’entrata delle cellule mononucleari nel SNC • Ruolo coprimario nella distruzione della mielina • Distruzione della BEE

20. MMPs nella Sclerosi Multipla Gary A Rosenberg; Lancet, Aprile 2005

21. Neuro-Lupus

22. AUTOANTICORPI nel Lupus Antinuclear Antibody (ANA) : • Anti DNA (80-90%) • Anti-NMDA • Anti-Sm (20-30%) • Anti-Ribosomal-P (5-10%) • Anti-Ro (SSA) (30%) • Anti-La (SSB) (15%) • Anti-Ku (5-10%) • Anti-PCNA (3-4%) • Anti-cellule endoteliali (AECAs) • Anti-microtubuli (MAP2)

23. LES Neuropsichiatrico (NP-SLE) Fino all’ 80% dei pazienti affetti da LES presentano un sintomo neurologico durante il decorso della malattia. L’incidenza del NP-SLE varia dal 30 al 70% di tutti i pazienti. L’exitus dovuto al coinvolgimento del Sistema Nervoso va dal 7 al 13%

24. Criteri per la diagnosi del NP-SLE • Alterazioni funzionali o anatomiche del SNC, dovute al LES e non presenti come fattori secondari all’uso di farmaci, infezioni, iper/ipo funzioni di organi. • Presenza, nel siero o nel liquor, di autoanticorpi e/o di altri fattori normalmente legati al LES. • Sintomi psichiatrici e/o neurologici dovuti a (1) e/o (2) Jennekens et al. Rheumatology 2002

25. NP-SLE Hanly JC Lupus (2004) 13, 861–864

26. NP-SLE Hanly JC Lupus (2004) 13, 861–864

27. Anticorpi e NP-SLE

28. Anticorpi anti-DNA e danno del SNC Le riacutizzazioni cliniche del LES coincidono con l’aumento degli anticorpi anti-DNA nel siero. (Viard JP et al. Autoimmunity1992) Questa sequenza consenso e’presente nel dominio extracellulare del recettore NMDA umano e del topo. (NR2a and NR2b residues 283-287) L’ anticorpoR4Ae’ un anticorpo monoclonale anti-DNA capace di indurre il LES. R4A si lega alla sequenza consenso Asp\GluTrpAsp\GluTyrSer\Gly

29. RECETTORE NR2 • Lega il neurotrasmettitore glutammato • Il recettore NR gioca un ruolo nell’apprendimento e nella memoria nel topo e nell’uomo (Sakimura et al. Nature 1995; Omdaal R. et al. Eur J Neurol 2005) • Una sovra-stimolazione del recettore NR2a induce la morte cellulare attraverso un aumento dell’entrata di ioni Ca++ nel neurone

30. Il liquor di topi affetti da LES determina la morte neuronale LUPUS CSF NON LUPUS CSF DeGiorgio L A et al. Nature 2001

31. MMPs e NP-SLE Trysberg E et al. Arthritis Res Ther 2004,

32. S. da antifosfolipidi

33. S. da antifosfolipidi ed anticorpi • Anti-cardiolipina (aCL) • Anti fosfatidil serina (aPS) • Anti beta 2 glicoproteina I (β2GPI)

34. Sindrome da antifosfolipidi

35. CLINICA A CONFRONTO NP-LES SM Deficit focale del SNC Deficit cognitivi Cefalea Crisi epilettiche Mielopatie Neuropatie Dist. Umore/psicosi Danno d’organo Esclusivo coinvolgimento neurologico Accidenti cerebrovascolari Danno d’organo S.da aPL

36. M.C. Escher “Day and Night” 1938

37. AUTOIMMUNITA’ : Territori di confine

38. Lavoro d’equipe Finamore Licia Grillo Cecilia Marroni Monica Morreale Manuela Pontecorvo Simona