Prof. M. Jadoul Cliniques Universitaires St. Luc Université Catholique de Louvain 1200 Bruxelles

1. Médicaments et Insuffisance Rénale Chronique Prof. M. Jadoul Cliniques Universitaires St. Luc Université Catholique de Louvain 1200 Bruxelles

2. Plan • Questions face à toute insuffisance rénale (I.R.) • Médicaments à incriminer? 3. I.R.C. : médicaments à proscrire ? 4. I.R.C. : médicaments à adapter ? 5. I.R.C.: médicaments à prescrire? 6. Quelques précautions

3. Plan • Questions face à toute insuffisance rénale (I.R.) • Médicaments à incriminer? 3. I.R.C. : médicaments à proscrire ? 4. I.R.C. : médicaments à adapter ? 5. I.R.C.: médicaments à prescrire? • Quelques précautions

4. 1. Insuffisance rénale chronique (IRC) ? • Chronique • anamnèse (nycturie, prurit, …) • taille des reins (AUS, écho) • Biologies, examens d ’urines antérieurs (préop, autres labos, …) • Aiguë ou subaiguë si débit urinaire = 0 Cl. créat. = 0 même si créat. = 2.5 mg / dl si doute : contrôle biologique précoce (+ examen d ’urines !)

5. 2. Sévérité de l ’IRC ? • Clearance ? • U x V P • Formule de Cockroft - Gault 140 - âge (années) x Poids (kg) 72 x créat. plasm. (mg / dl) • Ex : créatinine plasm. : 2 mg/dl • femme : 80 ans - 60 kg - clearance : 21 ml/min - • homme : 25 ans - 90 kg - clearance : 72 ml/min (récolte de 24 h …) Poids sec ! (sans oedèmes) x 0.85 (F)

6. Plan • Questions face à toute insuffisance rénale (I.R.) • Médicaments à incriminer? 3. I.R.C. : médicaments à proscrire ? 4. I.R.C. : médicaments à adapter ? 5. I.R.C.: médicaments à prescrire? • Quelques précautions

8. Plan • Questions face à toute insuffisance rénale (I.R.) • Médicaments à incriminer? 3. I.R.C. : médicaments à proscrire ? 4. I.R.C. : médicaments à adapter ? • I.R.C.: médicaments à prescrire? • Quelques précautions

9. Spironolactone : risque d ’hyperkaliémie ! Number of admissions year 1 - 5 p value to hospital 1994 1995 1996 1997 (Mantel -Haenszel x2) Hyperkalaemia Taking spironolactone for card. reason 2 4 15 2 0.01 for cirrhosis 2 2 7 2 0.18 No spironolactone 14 22 26 7 0.58 Hypercalcaemia 39 41 51 24 0.34 All admissions 25594 25781 27069 13436 Georges B, Beguin C, Jadoul M. Lancet 2000 ; 355 : 1369-1370

10. Hyperkaliémie sous spironolactone pour indication cardio (n = 17 en 1996-97) • K médian : 8 mmol / l ! • Hémodialyse en urgence n = 4 • Décès n = 1 Facteurs de risque ? • Créatinine > 2 mg / dl n = 15 • Dose Spiron. ≥ 100 mgn = 14 • IEC n = 15

11. Kaplan-Meier Analysis of the Probability of Survival among Patients in the Placebo Group and Patients in the Spironolactone Group Pitt, B. et al. N Engl J Med 1999;341:709-717

12. Rate of Prescriptions for Spironolactone among Patients Recently Hospitalized for Heart Failure Who Were Receiving ACE Inhibitors Juurlink, D. N. et al. N Engl J Med 2004;351:543-551

13. Rate of Hospital Admission for Hyperkalemia among Patients Recently Hospitalized for Heart Failure Who Were Receiving ACE Inhibitors Juurlink, D. N. et al. N Engl J Med 2004;351:543-551

14. IR : médicaments à proscrire • Spironolactone : CI si clearance < 40ml/min jamais sans furosémide suivi régulier kaliémie • AINS (même les COX-2 sélectifs) • Biguanides (acidose lactique)

15. Plan • Questions face à toute insuffisance rénale (I.R.) • Médicaments à incriminer? 3. I.R.C. : médicaments à proscrire ? 4. I.R.C. : médicaments à adapter ? 5. I.R.C.: médicaments à prescrire? 6. Quelques précautions

16. Métabolisme des médicaments (M) en IRC • absorption : normale (?) • liaison à l ’albumine : en IRC, réduite pour M anioniques (ex. phénytoïne) donc : fraction libre du M augmentée • distribution : selon volume de distribution (V ; l / kg) V = fonction - du poids (oedèmes !) - de la répartition plasma - tissus

17. Volume de distribution (V) • bas si M surtout distribué dans le plasma ex. bêtalactamines 0.17 - 0.35 l / kg AINS 0.10 - 0.15 l / kg • élevé si M à forte liaison tissulaire, concentration sélective dans tissus ex. colchicine, prednisolone 2.2 l / kg cyclosporine 5 l / kg

18. Adaptation de la posologie des médicaments en IRC (I) • Dose d ’attaque * but : taux thérapeutique d’ emblée ex. digoxine, diphantoïne, … * fonction du volume de distribution du médicament (V) * donc habituellement normale en IRC (augmentée si oedèmes +++)

19. Adaptation de la posologie des médicaments en IRC (II) • Dose d ’entretien : * élimination rénale ++, diminuer dose d ’entretien ou augmenter intervalle entre les doses ex. Sotalol 40 mg/j (au lieu de 160) * élimination hépatique sans élimination rénale (métabolites !), dose =

20. Dose d ’entretien inchangée en IRC anticalciques, métoprolol nitrés héparine, AVK clonidine, guanfacine,moxonidine doxycycline, oxacilline statines oméprazole corticoides, tamoxifène, cyclosporine, tacrolimus

21. Dose d ’entretien réduite en IRC (I) Clearance 25-40 ml/min (sujet âgé, créat. 1,5 - 2) * cardio : sotalol 33 % aténolol 50 % acébutolol 50 % * gastro anti-H2 50 % domperidone 66 %

22. Dose d ’entretien réduite en IRC (II) Clearance 25-40 ml/min (sujet âgé, créat. 1,5 - 2) anticoagulants héparines BPM 66 - 100 % rhumato colchicine 50 % allopurinol 50 % méthotrexate 50 % anti-infectieux acyclovir 33 % quinolones 50-75% SNC codéine-morphine 66 % lithium 66 %

23. Sources disponibles -Compendium pharmaceutique • Néphrologue • Email à ICAR.NEPHRO@PSL.AP-HOP-PARIS.FR (réponse endéans 24 h) - Livres ou handbooks sur le sujet (ACP)

24. Plan • Questions face à toute insuffisance rénale (I.R.) • Médicaments à incriminer? 3. I.R.C. : médicaments à proscrire ? 4. I.R.C. : médicaments à adapter ? • I.R.C.: médicaments à prescrire? • Quelques précautions

25. Diabète I Lewis et al. NEJM 1993; 329, 1456-1462

26. Néphropathies non-diab.avec protéinurie

27. Diabète II Brenner et al. N Engl J Med 2001; 345: 861-869

28. Diabète II Lewis et al. N Engl J Med 2001; 345: 851-860 Irbesartan Amlodipine Placebo

29. Efficacy and Safety of Benazepril for Advanced Chronic Renal Insufficiency Fan Fan Hou, M.D., Ph.D., Xun Zhang, M.D., Guo Hua Zhang, M.D., Ph.D., Di Xie, M.D., Ping Yan Chen, M.D., Wei Ru Zhang, M.D., Ph.D., Jian Ping Jiang, M.D., Min Liang, M.D., Ph.D., Guo Bao Wang, M.D., Zheng Rong Liu, M.D. and Ren Wen Geng, M.D. N Engl J Med Volume 354;2:131-140 January 12, 2006

32. Kaplan-Meier Estimates of the Percentage of Patients Not Reaching the Primary Composite End Point of a Doubling of the Serum Creatinine Level, End-Stage Renal Disease, or Death

33. Use of Conventional Antihypertensive Medications at Baseline and during Study Treatment Hou, F. et al. N Engl J Med 2006;354:131-140

35. Adverse Events after Randomization Hou, F. et al. N Engl J Med 2006;354:131-140

36. Efficacy and variability of the anti-proteinuric effect of ACEI by lisinopril Protéinuria, g / 24 h Low salt Low salt High salt Low salt methyldopa lisinopril lisinopril lisinopril Heeg et al. Kidney Int 1989; 36: 272-279

37. Buter et al. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 1682-1685

38. IEC et I.R. Start IEC —> créatinine augmente —> stop IEC ??

39. IEC : stop si hausse créatinine ? créatinine < 3 mg/dl , qui augmente de < 30 % : association +++ avec préservation GFR Bakris et al. Arch Int Med 2000; 160: 685-693

40. Hyperkaliémie sous IEC/sartan (I) • Hyperkaliémie vraie? - délai prélèvement- analyse? - hémolyse? - confirmée malgré précautions de prélèvement? sévère? (> 5.8 mmol/l) • Rappels diététiques - sels de régime - fruits secs, bananes, fruits, chocolat, café soluble,....

41. Hyperkaliémie sous IEC/sartan (II) • Arrêt AINS , même COX-2 • Corriger acidose éventuelle (Vichy 1-2 v/j) • IEC + sartan: stop ou réduction 1 des 2 • IEC ( sartan) + spironolactone: stop spironolactone • IEC ou sartan en monothérapie: -  dose IEC/sartan - ajouter furosémide • Si persiste, rajouter kayexalate sodique 15 g/2 j per os

42. Plan • Questions face à toute insuffisance rénale (I.R.) • Médicaments à incriminer? 3. I.R.C. : médicaments à proscrire ? 4. I.R.C. : médicaments à adapter ? 5. I.R.C.: médicaments à prescrire? 6. Quelques précautions

43. Saline Mannitol and Saline Furosemide and Saline Serum creatinine (mg/dl) Before angiography 48 Hr later Before angiography 48 Hr later Before angiography 48 Hr later Solomon et al. NEJM 1994; 331: 1416-1420

44. Serum creatinine (mg/dl) Before administration of contrast agent 48 Hr later Before administration of contrast agent 48 Hr later Saline Saline and Acetylcysteine Tepel et al. NEJM 2000 ; 343: 180-184

45. Prévention de la toxicité du contraste • Arrêt des diurétiques 48 H avant l’examen • Eau de Vichy Célest. 1Litre per os la veille de l’examen (si possible) • Avertir le radiologue/cardiologue de l’IRC (choix et dose du produit de contraste ) • Acétylcystéine :métaanalyses contradictoires ne dispense pas de ci-dessus

46. Summary Recommendations of Interventions Commonly Used to Reduce the Risk of Contrast-Medium-Induced Nephropathy Barrett, B. J. et al. N Engl J Med 2006;354:379-386

47. Conclusion Face à une insuffisance rénale, s’interroger - sur les médicaments à incriminer proscrire (spironolactone !) adapter (accumulation …) prescrire (IEC..) - sur les préacutions à prendre