Evidence Based Medicine EBM

1. Evidence Based Medicine EBM - livello A evidenze da studi multicentrici controllati, randomizzati, in doppio cieco - livello B evidenze da studi ben condotti prospettici o da registri. - livello C evidenze da studi randomizzati, a cui vengono attribuiti errori (bias) di selezione o conduzione dello studio Parere di esperti o esperienza clinica

2. DISLIPIDEMIE • Anormalità qualitative e/o quantitative dei lipidi • (colesterolo totale, HDL, LDL e trigliceridi)

3. Donna di 49 anni, BMI 32, non fumatrice, ha cominciato a lamentare claudicatio intermittens al polpaccio sinistro dopo circa 150 mt di cammino. In questa occasione è stata riscontrat: Colesterolo totale 480, HDL 45, Trigliceridi 150 Colesterolo LDL Ipertensione arteriosa ed iniziato trattamento con ACE-inibitori. L’angiografia ha documentato la presenza di una placca ateromasica ostruente il lume dell’arteria iliaca sinistra, per cui la pz è stata sottoposta ad angioplastica, con scomparsa dei sintomi.

4. All’età di 51 anni ha cominciato a lamentare angina da sforzo nel cammino in salita, per cui al trattamento antiipertensivo sono associati aspirina e nitrati. Inizia inoltre terapia con sinvastatina 20 mg con riduzione del colesterolo (totale 300, LDL 245). L’angina da sforzo è rimasta stabile per circa un anno, ma poi è comparso dolore anginoso a riposo e notturno, ingravescente. L’esame coronografico ha documentato due occlusioni, è stato eseguito bypass aorto-coronarico, con regressione della sintomatologia anginosa. La pz è rimasta asintomatica per 9 mesi, quando è ricomparsa angina da sforzo.

5. La prova da sforzo al cicloergometro è risultata positiva per dolore ischemico con sottoslivellamento del tratto ST. L’esame doppler degli arti inferiori ha evidenziato stenosi iliaca bilaterale con indice di Winsor di 0,75 e 0,78. L’esame ecodoppler dei tronchi sopraaortici ha documentato un flusso accelerato sulla biforcazione carotidea destra con stenosi di circa il 40% e placca parzialmente calcificata. La colesterolemia totale ha continuato a mantenersi su valori di circa 300 mg/dl, nonostante l’aumento della statina a 40 mg.

6. La paziente non ha tollerato un ulteriore aumento della dose del farmaco per la comparsa di mialgie diffuse, nè l’associazione con colestiramina per disturbi dispeptici. Per questo motivo è stato iniziato un programma quindicinale di LDL-aferesi, che è risultato complessivamente ben tollerato e che ha ridotto il colesterolo LDL al di sotto di 100 mg/dl.

7. Vi è un rapporto causale tra l’ipercolesterolemia della paziente e la rapida progressione della malattia aterosclerotica polidistrettuale. Soltanto la drastica riduzione del colesterolo LDL ottenibile con la LDL-aferesi è in grado di arrestare la drammatica progressione della malattia ateromasica.

8. Donna di 49 anni, BMI 32, non fumatrice, ha cominciato a lamentare claudicatio intermittens al polpaccio sinistro dopo circa 150 mt di cammino. In questa occasione è stata riscontrat: Colesterolo totale 480, HDL 45, Trigliceridi 150 Colesterolo LDL Ipertensione arteriosa ed iniziato trattamento con ACE-inibitori. L’angiografia ha documentato la presenza di una placca ateromasica ostruente il lume dell’arteria iliaca sinistra, per cui la pz è stata sottoposta ad angioplastica, con scomparsa dei sintomi.

9. All’età di 51 anni ha cominciato a lamentare angina da sforzo nel cammino in salita, per cui al trattamento antiipertensivo sono associati aspirina e nitrati. Inizia inoltre terapia con sinvastatina 20 mg con riduzione del colesterolo (totale 300, LDL 245). L’angina da sforzo è rimasta stabile per circa un anno, ma poi è comparso dolore anginoso a riposo e notturno, ingravescente. L’esame coronografico ha documentato due occlusioni, è stato eseguito bypass aorto-coronarico, con regressione della sintomatologia anginosa. La pz è rimasta asintomatica per 9 mesi, quando è ricomparsa angina da sforzo.

10. Linee Guida NCEP ATP† III:implicazione dei recenti trial clinici †National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel, ATP) *TLC: therapeutic lifestyle change (cambiamenti terapeutici dello stile di vita) Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110:227–239

11. LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA • Definizione del tipo di Dislipidemia • Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e classificazione di Fredrickson) • Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie • Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia • Esame clinico • Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, • presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.) • Indagine familiare • Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)

12. FORMESECONDARIE Ipercolesterolemia Ipotiroidismo Itteri ostruttivi Sindrome nefrotica Anoressia nervosa Porfiria acuta intermittente Farmaci:progesterone, ciclosporine, tiazidici Ipertrigliceridemia ObesitàDiabete mellitoInsuff renale cronica LipodistrofiaGlicogenosi AlcoolStressSepsi GravidanzaFarmaci: estrogeni, tamoxifene, isotretinoina, beta blocccanti, glucocorticoidi, resine, tiazidiciEpatite acutaLupus eritematoso Sistemico Gammopatia Monoclonale :mieloma multiplo, linfomaAIDS trattato con inibitori proteasi

13. DISLIPIDEMIA METABOLICA (Aterogena)VLDL HDL Apo B Nella sindrome metabolica e nel diabete

14. La dislipidemia nella sindrome metabolica Aumentati Diminuiti • Trigliceridi • VLDL • LDL piccole e dense • Apo B • HDL-C • Apo A-I

15. La Dislipidemia Metabolica • Una dislipidemia molto aterogena in soggetti obesi e sedentari con “normali” livelli di colesterolo LDL. • La sindrome metabolica può rappresentare una via alternativa verso l’arteriosclerosi, nella quale la malattia può svilupparsi in assenza di una condizione di ipercolesterolemia.

16. LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA • Definizione del tipo di Dislipidemia • Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e classificazione di Fredrickson) • Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie • Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia • Esame clinico • Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, • presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.) • Indagine familiare • Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)

17. Cosa si sarebbe dovuto fare alla diagnosi di dislipidemia • Diagnosi di tipo di dislipidemia • Diagnosi differenziale tra forme primitive e forme secondarie • Valutazione del rischio CV globale • Inizio della terapia appropriata, fissando gli obiettivi terapeutici

18. Le interazioni moltiplicative tra i fattori di rischio “Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, “spiegano” oltre il 90% degli infarti miocardici” • Questi fattori sono: Fumo Ipertensione Diabete Dislipidemia Obesità addominale Stress, Inattività fisica Scarsa assunzione di frutta e verdura Nulla assunzione di alcol L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto Chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno Studio INTERHEART Lancet 2004;364:937-952

21. La prova da sforzo al cicloergometro è risultata positiva per dolore ischemico con sottoslivellamento del tratto ST. L’esame doppler degli arti inferiori ha evidenziato stenosi iliaca bilaterale con indice di Winsor di 0,75 e 0,78. L’esame ecodoppler dei tronchi sopraaortici ha documentato un flusso accelerato sulla biforcazione carotidea destra con stenosi di circa il 40% e placca parzialmente calcificata. La colesterolemia totale ha continuato a mantenersi su valori di circa 300 mg/dl, nonostante l’aumento della statina a 40 mg.

22. Buon senso clinico e algoritmi Rischio Intermedio Basso rischio Alto rischio Esami strumentali

23. Pressione arteriosa sistolica cavigliaIndice di Winsor • Diagnosi di stenosi arteriose ≥50%Sensibilità = 90 %Specificità = 98 % “Prevention Conference V, Beyond Secondary Prevention; Identifying the High-Risk Patient for primary prevention: Non Invasive tests of Atherosclerotic Burden” Circulation 2000;101:e1-16

24. Mortalità % a 6 anni per Indice di Winsor Newman AB et al. ATVB 1999;19:538-545

25. Indice di Winsor Metodologia rapida e poco costosa per diagnosi di arteriopatia obliterante. Ben standardizzata e relativamente semplice Predittiva di Morbilità e Mortalità cardiovascolare Informazione aggiuntive sul rischio cardiovascolare in persone > 50 anni (fumatori, diabetici)

26. Spessore Medio IntimaleCome si misura - 2 • Valutazione eco-Doppler • Videoregistrazione • Stampa immagine da videoregistratore • Scansione immagine o cattura da video • Ottimizzazione immagine con ausilio computer • Analisi per mezzo di apposito software di 3 segmenti di a. carotide comune 1 cm prossimalmente al bulbo e privi di placche Riproducibilità: CC (r 0,96) CV (3,3%)

27. Spessore medio-intimale all’ esame ultrasonografico B mode

28. 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 IMT CCA max IMT ICA max IMT CCA-ICA max Spessore medio intimale carotideo e danno arterioso Massimo IMT Carotide comune I <0,87 mmII 0,87-0,96 mmIII 0,97-1,05 mmIV 1,06-1,17 mmV >1,18 mm Incidenza IMA-Ictus (1.000 persone/anno) Quintile IMT O’Leary et al. NEJM 1999;340:14-22

29. Valore delle varie indagini strumentali • Indice caviglia-braccio (Winsor): soggetti >50 anni con rischio cardiovascolare intermedio o alto (es. fumatori o diabetici) • Ultrasonografia carotidea: utile in soggetti asintomatici >45 anni • Reattività vascolare dell’arteria brachiale: utilità nella pratica clinica ancora non dimostrata Prevention conference V, Circulation 2000;101:e16-e22

30. La paziente non ha tollerato un ulteriore aumento della dose del farmaco per la comparsa di mialgie diffuse, nè l’associazione con colestiramina per disturbi dispeptici. Per questo motivo è stato iniziato un programma quindicinale di LDL-aferesi, che è risultato complessivamente ben tollerato e che ha ridotto il colesterolo LDL al di sotto di 100 mg/dl.

31. Statine: meccanismo di inibizione Recettore LDL Acetato HMG-CoAReduttasi Colesterolo LDL

32. Le due fonti di colesterolo Adattato da Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principi di Medicina Interna. 14a ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2439-2450;Shepherd J. Eur Heart J Suppl 2001; 3(suppl E): E2-E5; Homan R, Krause BR. Current Pharm Design 1997; 3: 29-44.

33. Doppia inibizione dell’assorbimentoe della produzione di colesterolo 25% con la dieta Produzione endogena di colesterolo (VLDL, IDL, LDL) Assorbimento intestinale del colesterolo (chilomicroni, TG, fitosteroli) Colesterolo Fegato 75% biliare assorbito Colesterolo Il colesterolo intestinale deriva dalla bile (~75%) e dalla dieta (~25%)1 Circa il 50% viene assorbito nel plasma2 Colesterolo sintetizzato Intestino tenue Duplice inibizione STATINA I livelli plasmatici di colesterolo derivano sia dalla produzione sia dall’assorbimento intestinale Vaso sanguigno EZETIMIBE VLDL = lipoproteine a densità molto bassa IDL = lipoproteine a densità intermedia TG = trigliceridi 1. Shepherd J. Eur Heart J Supplements. 2001:3(suppl E): E2-E5. 2. Homan R et al. Curr Pharm Design. 1997;3:29-44.

34. L’assorbimento del colesterolo EZETIMIBE Lume Intestinale Linfa Enterocita Colesterolo NPC1L1 ACAT Colesteroloesterificato ABCG5/G8 Altmann SW et al.Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-1204

35. Studi clinici con l’associazione Ezetimibe/SimvastatinaStudio sul Raggiungimento dell’Obiettivo Eze/Simva 10/20 mg (n=108) 83* Simvastatina 20 mg (n=246) 46 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 % Pazienti che hanno raggiunto C-LDL <100 mg/dl alla sett. 5 *p<0,001 vs simvastatina 20 mg Feldman T et al Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals Am J Cardiol 2004;93:1431-1486

36. Studi clinici con l’associazione Ezetimibe/SimvastatinaStudio vs Simvastatina in Pazienti con Diabete Tipo II Percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo C-LDL<100 mg/dl 76* 80 70 60 50 39 % di pazienti** 40 30 20 10 0 Ezetimibe/Simvastatina 10/20 mg (n=37) Simvastatina 40 mg (n=33)

37. DISLIPIDEMIE IPERCOLESTEROLEMIE IPERTRIGLICERIDEMIE IPERLIPEMIA COMBINATA FAMILIARE ACQUISITA

38. LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA • Definizione del tipo di Dislipidemia • Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e classificazione di Fredrickson) • Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie • Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia • Esame clinico • Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, • presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.) • Indagine familiare • Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)

39. Considerare l’ipercolesterolemia familiare se: Colesterolo > 300 adulto (o 200 LDL) Oppure > 250 sotto i 16 anni Diagnosi certa se presenti anche xantomi cutanei Diagnosi possibile se nella famiglia IMA < 55 aa o colesterolemia elevata in parenti di 1° grado.

40. Ipercolesterolemia familiare (FH) • Caratteristiche cliniche eterozigote • ipercolesterolemia: LDL-C  95° percentile (195 mg/dL) • xantomi tendinei : tendine Achille, estensori dita,tricipite (duri, mobili), tibia, inserimento tendinepatellare (non mobile), frequenti tendiniti • arco corneale • CHD precoce Gli eterozigoti sono 1 su 500 nella popolazione generale. Presentano fin dalla nascita valori circa doppi di colesterolo LDL rispetto alla norma, cominciano a manifestare di solito a partire dai 30 anni xantomi cutanei e segni clinici di ischemia coronarica.

41. Ipercolesterolemia familiare (FH) • Caratteristiche cliniche omozigote • LDL-C estremamente elevato (>300 mg/dL) • xantomi cutanei e tendinei (infanzia) • stenosi arco aorta • angina, IMA, morte improvvisa entro 3 anni decade (LDL-aferesi, trapianto fegato) La forma omozigote è molto rara (1 su un milione), ma si manifesta sin dai primi anni di vita con valori molto elevati di colesterolemia (600-1000), xantomatosi cutanea e aterosclerosi coronarica mortale prima dei 30 anni.

42. Step 1 Identificazione del paziente Sicura >8 Probab. 6-8 Possib. 3-5 Fondazione SISA - LIPIGEN

43. IPERLIPIDEMIA FAMILIARE COMBINATALDL + VLDL

44. TIPO LIPOPROTEINE COL-T TG LDL HDL IIB LDL+VLDL ↑↑↑↑↑ -↓ COL-T 300-400 mg/dl TG 250-500 mg/dl HDL 30-50 mg/dl aumento del rischio coronarico Iperlipidemia familiare combinata Presenza di notevole variabilità fenotipica

45. Principali criteri per la diagnosi di iperlipidemia familiare combinata • Presenza di elevati livelli plasmatici di colesterolo, trigliceridi o di entrambi • Variabilità temporale del fenotipo lipoproteico • Presenza di differenti pattern lipoproteici nei familiari affetti • Presenza di aumentati livelli plasmatici di apolipoproteina B ( >100 mg/dl )

46. Alcune caratteristiche dell’iperlipidemia familiare combinata • Frequente presenza di familiarità positiva per diabete • Maggiore evidenza fenotipica in presenza di soprappeso ed obesità • Difficile diagnosi in età infantile ed adolescenziale • Discreta sensibilità alla dieta

47. ALCUNE CARATTERISTICHE DELLE TRE PIU’ FREQUENTI DISLIPIDEMIE ATEROGENE

49. Il mancato raggiungimento del target di C-LDL: • i limiti delle statine • Inadeguatezza dei target terapeutici • Mancato raggiungimento dei target • Dose del farmaco utilizzato • Limiti nel meccanismo d’azione

50. STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am CollCardiol giugno 2010