EBM (Evidence-Based Medicine)

EBM (Evidence-Based Medicine) http://www.usaco.co.jp/EBMR.html • EBMとは Evidenc-Based Medicine（科学的根拠に基づく医療）は、現在世界的に急速に広がりつつあり、普及、実践され始めています。科学的根拠のない治療方法を排除し、根拠のある医療を推進するのを目的としています。EBMの動きは、世界中の医療機関 (the Agency for health Care Policy & Research, the　American college of Physiciaians, the British medical Association、the Cochrane Collaboration）から支援されています。また医科大学(Oxford　UniversityやMichigan State Universityなど）は、継続教育にEMBのコースを設置し始めています。

EBMの実践法 EBMを臨床現場に応用するには五つのステップを踏むことになります１．必要な情報を解答可能な質問に変換する。２．質問に答えるために、根拠のある情報（エビデンス）をつきとめる。新しい情報源としてEBMR(The Cochrane Database of Systematic Reviews、Best Evidence)を利用します。３．その根拠のある情報（エビデンス）の有効性と適切性を評価する。４．その結果を患者ケアに適用できるか検討する。５．実際の診療行為を評価する。

Evidence-Based Medicine Reviews（EBMR) 情報源 １．The Cochrane Database of Systematic Reviews ： CDSR The Cochrane Database of Systematic Reviews(CDSR)はコクラン共同計画（The Cochrane Collaboration)のアプトプット一つで、およそ45の臨床上のトピックごとにシステマティック・レビューがなされ、Review（システマティック・レビュー）とProtocol（進行中のレビュー）で構成されています。コクラン共同計画は、1992年イギリスで開始し、現在世界的に急速に展開している医療テクノロジー・アセスメントのプロジェクトです。ランダム化比較試験（randomized controlled trial:RCT）を中心に、世界中のClinical Trailのシステマティック・レビュー（systematic review：収集し、質評価を行い、統計学的に統合する）を行い、その結果を、医療関係者や医療技術者、さらには消費者に届け、合理的な意志決定に供することを目的としています。

Evidence-Based Medicine Reviews（EBMR) システマティック・レビューの過程は次のステップを踏みます。１．重要な医学・経済学・社会学のトピックを設定します。２． MEDLINE、EMBASE、BIOSISなどの代表的なデータベース検索とハンドサーチにより世界中の文献を漏れなく収集します。３．全ての文献を読み、分類し、最も質の高い文献だけが選出されます。４．メタアナリシスによる統計学的解析がなされます。５．トピック・レビューを作成します。６．定期的にデータ更新します。１．The Cochrane Database of Systematic Reviews ： CDSR 2. Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness ：DARE 英国ヨーク大学のThe National Health Services’Centre for Reviews and Dissemination (NHS CRD) のレビューアーと情報スタッフが作成した全世界のシステマティック・レビューの構造化抄録を収録しています。

Evidence-Based Medicine Reviews（EBMR) 3．Best Evidence ACP Journal ClubとEvidence-Based Medicineを収録しています。重要な臨床雑誌から、一定の基準を満たした論文を採択し、構造化抄録（tructured abstract）の形式で１ページにまとめた優れた論文の要約集です。質の高い読む価値のある論文を、最低限のポイントを押さえて、短時間で読むことができます。さらに専門家のコメントと参考文献がつけ加えれています。

EBM • Evidence-BasedMedicine • 科学的根拠に基づく医療 • 保健・看護の分野においても科学的根拠に基づく行動が要求されるーーーーーEBN：Evidence-BasedNursing

研究デザインとエビデンスレベル • Ⅰ　無作為化比較試験　　（RCT; Randomized Control Trial） • Ⅱ　よくデザインされた非ランダム化比較試験　　　（コホート比較） • Ⅲ　症例対照研究（Case-control Study） • Ⅳ　専門家委員会の意見、権威者の臨床経験

研究デザインとエビデンスレベル（２） • Ⅰ　無作為化比較試験　　（RCT; Randomized Control Trial） • Ⅰａ：複数のRCTのメタアナリシス　　　（Meta-analysis） • Ⅰｂ：少なくとも1つのRCT

EBMの実践のステップ • STEP1：　患者の問題の定式化　　　　　　（臨床上の疑問点の抽出） • STEP2：　質問に答えるための質の高い情報（エビデンス）の収集 • STEP3：　情報（エビセンス）の有効性と　　　　　　適切性を評価する。　　　　　　（critical appraisal） • STEP4：　患者への適用についての　　　　　　　妥当性の評価ＩＴ化技術統計学

医学関係論文における統計解析関係の記述のガイドライン医学関係論文における統計解析関係の記述のガイドライン • InternationalCommittee of Medical Journal Editors:Uniform Requirements for Manuscripts submitted to biomedical JournalsAnn. Intern. Med. 1988, 108: 2５８-2６５

「統計ガイドライン」の解説論文 • Bailer JC, Mosteller F: Guidelines for Statistical Reporting in Articles for Medical Journals - amplications and explanations.Ann. Intern. Med. 1988, 108: 266-273 • 丹後敏郎：消化器病学に関する研究論文での統計的方法についてーこれだけは知っておきたい基本的指針ー第3回：統計ガイドライン，日消誌　1992，1：75-82 • 医学統計ハンドブック（宮原英夫、丹後敏郎編）、23章統計手法のまとめ方と英語論文における表現法、pp.668-６７７，朝倉書店

統計解析に関する記述を明確に １）StatisticalAnalysis　・・・Methodsの中に「StatisticalAnalysis」のsub-sectionを設定 (1)データ要約方法を明記する：・mean±SDormean±SE・肝機能検査値のように高値に裾を引く場合、percentilemedian25%、75%、range （２）解析目的（仮説検定）を詳述し、適用する仮説検定名の明記（３）検定の場合、片側検定（one-tailed）か両側検定（two-tailed）（４）事前に設定した有意水準の明記

統計解析に関する記述を明確に（続） ２）Results解析結果を示すときには、利用した統計手法を明記。多くの統計手法を使用した場合、統計手法の併記３）TablesandFigures図表において、解析(特に検定)結果を表現する場合は本文とは独立に、解析内容と使用した統計手法名（検定の場合は片側、両側の区別）を明記原文１）Describe Statistical methods with enough detail to enable a knowledgeable reader with access to the original data to verify the reported results.12)Put general description of methods in the Methods section, specify the statistical methods used to analyze them. 15)Define statistical terms, abbreviations, and most symbols.

信頼区間も報告しよう • 検定結果として、ｐ valueだけを報告する傾向があるが、これは正しくない。探索的名報告ではどこに差があるかが問題となるので検定が重視されるが、検証的な報告では検定で有意性を評価するだけでなく、平均値（の差）の大きさ、有効率(の差)の大きさなどの評価指標の差、比を推定することに意味がある。 • この場合には、そのバラツキの大きさを表現する信頼区間を併記することが必要不可欠となる。 • 原文2）When possible, quality findings and present them with appropriate indicators of measurement error or uncertainty(such as confidence intervals)3)Avoid sole reliance on statistical hypothesis testing, such as the use of P values, which fails to convey important quantitative information.

研究対象、母集団を明確に • どのような患者、または動物を対象にしているかを明確にしなければならない • 患者特性に関する情報が不明：例“Thirty consecutive patients with liver cirrhosis who visited our outpatients clinic were recruited for this study...” • 特に臨床試験の中では、少なくともstudy protocolの中で、患者（標本）のeligibility criteria (inclusion & exclusion)について明確に記述 • 原文４)Discussion eligibility of experimental subjects.

ランダマイゼーション • 統計的推測が可能な基本原則「標本が無作為に母集団から抽出されること」・・・ある病院のデータをまとめるとき、研究目的とする対象疾患の縮図となりうるか？ • 処置の比較研究・・・異なる処置を施された患者間の背景（交絡）因子の比較可能性が重要、「患者の無作為割付」が必須条件：：方法（単純無作為化、マッチング、層化法）や実施法（電話法、封筒法）の明記：：多施設臨床試験：施設間差解消のための施設内バランスをとるための患者割付情報の明示 • 原文５)Give details about randomization

標本の大きさを明記しよう • 調査、実験で何例の患者、動物を利用したかは、統計処理の基本 • 比較的大きな患者を要する臨床試験では、想定する仮説を検証するために必要な標本の大きさを試算しておくことが重要（患者保護、効率的な研究遂行） • 治療効果の評価：研究期間中の中止、脱落、除外による評価時点ごとの例数の明記 • 原文８)Give numbers of observations. 9)Report losses to observation (such as dropouts from a clinical trial).

その他 • 統計手法の引用は標準テキストを・原著論文より、わかりやすく例題豊富なtextbookや総説を・原文１０)References for study design and statistical methods should be to standard works (with pages stated) when possible, rather than to papers where designs or methods were originally reported. • 利用した統計パッケージを明記する・・・プログラム名も・原文１１)Special any general-use computer programs used • 統計言語を明確に区別しよう・原文１４)Avoid non-technical uses of technical terms in statistics, such as ”random”(which implies a randomizing device) ”normal”,”significant”,”correlation” and ”sample”.

本多正幸 長崎大学医学部・歯学部附属病院　医療情報部 Masayuki HONDA Department of Medical Informatics, Nagasaki University Hospital EBMとメタアナリシスEvidence Based Medicine and Meta-analysis

定義：診療ガイドラインとは「特定の臨床状況のもとで，適切な判断や決断を下せるよう支援する目的で体系的に作成された文書」をいう．定義：診療ガイドラインとは「特定の臨床状況のもとで，適切な判断や決断を下せるよう支援する目的で体系的に作成された文書」をいう．作成の基本原則：現在，国際的に標準的な方法ときれている「根拠に基づいた医療evidence－basedmedicine」の手順に則って作成する．つまり，根拠を明示しないでコンセンサスに基づく方法は，できる限り採用しない．エビデンスに基づく診療ガイドライン「診療ガイドライン作成の手順」（Ver4.1／2001.4.24）

作成の手頼（モデル）1．診療ガイドライン作成の目的（テーマ）を明確にする。作成の手頼（モデル）1．診療ガイドライン作成の目的（テーマ）を明確にする。 2．作成委員会を設置する。 3．実際に行われている診療の現状を把擬し，疑問点（research question）を明確にする。 4．各疑問点について，文献を検索する。 5．得られた文献について，疑問点との関連性を中心に、一定の基準に則って，診療ガイドライン作成に採用するもの（included study）と採用しないもの（excluded study）とに分ける。 6．採用した文敵一つひとつについて，研究デザインの項目を含むあらかじめ作成したチェック項目（abstract form）に則って批判的吟味を行う。エビデンスに基づく診療ガイドライン「診療ガイドライン作成の手順」（Ver4.1／2001.4.24）研究デザインの分類1．観察研究1）記述研究：症例報告やケース・シリーズ　　　2）分析疫学的研究：コホート研究や症例対照研究など　　 2．実験研究　　1）ランダム化比較試験2）非ランダム化比較試験 3．データ競合型研究：メタ分析，決断分析など文献の批判的吟味個々の研究論文について，対象患者での結論がバイアスや偶然のために誤っている可能性はないかどうかを判断するプロセスをいう．

作成の手頼（モデル） 7．採用する文献については，一定のフォーマットで一覧表（abstract table）作る。 8．採用する文献，採用しない文献すべてについて，バンクーパー・スタイルにしたがって書誌情報（著者，タイトル，雑誌名，巻，号，ページ）を記載する。 9．各疑問点について「エビデンスのレベル」分類をする。特定の疑問点について複数の文献（エビデンス）がある場合には，原則的には，最もレベルの高いエビデンスを採用する。 10．各疑問点について「勧告の強さ」を決定する。 11．全ての疑問点に関する勧告やエビデンスを網羅した診療ガイドラインを一定のフォーマットに則ってまとめる． 12．作成した診療ガイドラインの質について，作成委員以外の者による評価を受ける。 13．可能な限り，診療ガイドラインを用いた結果の評価（医師の診療内容の改薄また　は患者の健康アウトカムの改尊を指標とする）を行う。 14．少なくとも3年を目途に改訂の必要性を検討し，必要に応じて改訂作業に取りかかる。エビデンスに基づく診療ガイドライン「診療ガイドライン作成の手順」（Ver4.1／2001.4.24）表１表２

表１　「エビデンスのレベル」分類の基本的考え方表１　「エビデンスのレベル」分類の基本的考え方　　　　１．特定の仮説を検証するために行われる実験研究の結論のほうが観察研究の結論よりも真実を反映する可能性が高い．２．実験研究のうち，ランダム化比較試験の結論のほうが非ランダム化比較試験による結論よりも真実を反映する可能性が高い．３．観察研究のうち，記述研究の結論よりも分析疫学的研究の結論のほうが真実を反映する可能性が高い．４．観察研究の結論のほうが，生物医学的原理に基づいた推測や専門家個人の意見，専門家委員会の報告などに比べて真実を反映する可能性が高い．高　　　　低研究結論研究結論

表２　「エビデンスのレベル」分類の：質の高いものから Ⅰ．システマティック・レビュー／メタ・アナリシスⅡ．ひとつ以上のランダム化比較試験によるⅢ．非ランダム化比較試験によるⅣ．分析疫学的研究（コホート研究や症例対照研究による）Ⅴ．記述研究（症例報告やケース・シリーズ）によるⅥ．患者データに基づかない，専門委員会や専門家個人の意見．？メタアナリシスランダム化比較試験高　　　　低

メタアナリシスとは？ 過去の研究結果を批判的に検討し、統計的に併合する新しい方法であるが、overview, pooling, combiningといった概念を包括的に取り扱うことが必要であり、特に臨床試験のメタ・アナリシスでは基本的に過去に独立に実施された臨床試験のデータを収集した後ろ向きの総合的解析である。（後藤）後ろ向きであり、いくつかのチェックポイントが存在し、それらをクリアーして初めて最も質の高い知見が得られるレベルⅠ チェックポイント併合に際してデータ、方法論、試験結果についての均質性と同質性の点検

新医薬品の臨床評価過程におけるメタアナリシス の目標メタ・アナリシスに関する「考慮すべき事柄（Points to Consider）」:承認申請ための医薬品の臨床評価過程において，メタアナリシスが適切に実施されるための指針（ Committee for Proprietary Medical Products（2001）） • 目標 • 総合的な治療効果のより精度の高い推定値を用意する． • 総合的な肯定的な結果が事前に特定した患者の部分集団でも認められるか否かを評価する． • 個々の試験では検証できない，あるいは有効性の結果を評価する． • 患者の部分集団における安全性，あるいは全集団での稀な有害事象（副作用）を評価する • 用量反応関係の推定を向上させる． • 見かけ上，相反する試験結果を評価する． • 医師の実践的な治療指針を得るための目標 • 治療の指針となる安定した効果の　　　推定値を得る， • 結果の一般化を助ける， • 特定の場面で治療を施す場合の実践的な指針を得る， • 層別名所で，ある治療が効果を発揮するか否か，発揮しないのはどんな場合かを探る， • 個別の臨床試験の開始時に提起されていなかった問題にこたえる

メタアナリシスの問題点 一般に指摘されている問題点 • 測定技法、変数（治療成績）の定義、被験者の異なる研究を比較、併合することで論理的に矛盾のない結論が得られることはない • 併合した研究の質に違いがあると、メタアナリシスの結果が解釈できない • 公表された文献に偏りがある（有意であった結果のほうがそうでない結果よりも公表される可能性が高い。）そのため、メタアナリシスの結果に偏りが出る。 • 同一試験からの結果が重複して用いられるとメタアナリシスは偏ったものとなり、妥当でなくなる。このため、実際以上に結果の見かけの信頼度が高くなる。これは、こうした結果が独立でないため惹き起こされる。 • 研究選定時に偏りの入る可能性が高い。 • 主効果に重きが置かれる結果、交互作用が無視される可能性が高い。

公表バイアス（Publication bias) の問題(1) 公表された試験結果（統計的有意）公表されなかった試験結果メタアナリシスの実行 • 候補なる試験のチェック項目 • 無作為かの程度（単純割付、層別割付） • 試験デザイン（並行群試験、クロスオーバ試験） • 盲検化の程度 • 治療薬の用法・容量 • 治療期間 • 試験の質（GCP遵守の有無） • 対照薬 • 患者の選択・除外基準 • 主要評価変数

公表バイアス（Publication bias) の問題(２) • 平成１７年７月以降に開始された臨床試験については、臨床試験概要を公的な組織に事前登録しておかないと有力医学雑誌(１１誌）が受理しなくなる • UMIN(大学医療情報ネットワーク）における取り組み　（臨床試験登録システムの運用開始：平成１７年５月のゴールデンウィーク明け） • UMINシステムの特徴（シンポジウム2005.2.2より） ●登録対象試験：治験を含むすべての臨床試験を受付ける ●登録できる人：臨床試験を行うすべての研究者、営利企業（製薬企業等）海外からの登録も受付ける ●試験の登録および情報の検索は無料 ●登録された試験情報は一般に公開する ●登録された試験情報　≠　公開される試験情報 ⇒登録された試験情報のすべてを登録直後に公開しなければならないわけではない ●定期的情報の更新を要請 ●試験終了後の結果公開を要請 ●登録の代行を検討中公表バイアスの問題への対策となりうるか？

後ろ向きメタアナリシスと前向きメタアナリシス後ろ向きメタアナリシスと前向きメタアナリシス • 最も典型的なメタアナリシスの目標：2つの治療効果の差検証（例：2値データに対する対数オッズ比、正規分布に従うデータの平均値の差） • 治療効果の差を適切に測定する指標を選定し、個々の試験での差と全体での（併合後の）差を推定 • 不均一性のチェック・試験選定時 • ・結果の解釈 • 研究の質の違い • 無作為かの程度（単純割付、層別割付） • 試験デザイン（並行群試験、クロスオーバ試験） • 盲検化の程度 • 治療薬の用法・容量 • 治療期間 • 試験の質（GCP遵守の有無） • 対照薬 • 患者の選択・除外基準 • 主要評価変数不均一性の抑制患者集団治療方法主要評価方法測定方法試験の質前向きのメタアナリシス（医薬品開発）後ろ向きのメタアナリシス

データの併合と統計量の併合（１） • MAL（meta-analysis of the literature)　：統計量の併合（論文ベースのメタアナリシス） • ＭＡＰ（meta-analysis of individual patient data)：データの併合（患者データを利用したメタアナリシス） • MAPの特徴 • 他施設臨床試験と同様な解析が可能 • 事前に登録されている臨床試験を対象にする場合や製薬企業が自社の新薬のこれまでの臨床試験を対象にする場合など限られた適用 MAPの困難性（丹後2002）１）少なくとも同じ研究テーマに関する研究者間の国際的なネットワークと良好な関係を推持していないとその計画さえ不可能である２）データ収集の段階では試験毎に微妙に異なるケースカード（評価基準，コード化などの違い）から共通ケースカ－ドを作成をLなければならない． 3）個人情報の問題として，国際的なメタ・アナリシスへの患者の同意が得られない場合がでてくる可能性も否定できない．

データの併合と統計量の併合（２） MAPの可能性・UMINなどの臨床試験の事前登録制・治験ネットワークの整備・病院内の治験管理センターの充実・電子カルテの普及 Cres九州長崎県治験ネットワーク構想長崎大学病院治験管理センター目的：医薬品等の臨床試験（治験および市販後臨床試験）の適正かつ円滑な実施の支援を目的とする業務：●治験コーディネート業務●治験のモニタリング・監査への対応　　●治験の診療体制の整備●治験に関わる医師への教育的支援、指導的支援●治験審査委員会に関わる事務手続●治験の契約及び実施に必要な手続等の事務手続●治験の進捗状況の管理●治験薬の情報収集●治験薬の管理●治験に関わる地域との連携

CReS九州　九州臨床研究支援センター

ま　と　め • EBMとは、Sackett（1997）によると「個々の臨床の専門的技術を、研究の体系的再吟味からの最良の利用可能な外的な臨床的根拠と統合すること」としている。 • 外的根拠の体系的再吟味（systematic review)は、研究統合の枠組みを、メタアナリシスはその結果の定量的評価と要約を提供する。 • EBMレベルとしてメタアナリシスは最上位に位置しているが、さまざまな問題を内包しており、その問題点のいくつかを議論した。 • 統合する研究の選定と解析結果の解釈には、質の不均一性の問題があり、一方、統合に際し公表バイアスの問題があることを議論した。 • 今後のメタアナリシスの展開として注目される方法が「前向き」な方法であり、「データの統合」であることを指摘し、試験の事前登録制の実施、治験ネットワークの整備、電子カルテの普及が新しい環境を提供できる可能性を示唆した。

EBM (Evidence-Based Medicine)