Infertilitatea de cuplu

1. INFERTILITATEA MASCULINA SI FEMININA DE CAUZA ENDOCRINAAVORTUL DE CAUZA ENDOCRINAFERTILIZAREA “IN VITRO”

2. Infertilitatea de cuplu • Infertilitatea se defineste drept imposibilitatea unui cuplu de a concepe dupa un an de activitate sexuala neprotejata • Infertilitatea afecteaza 10 % dintre cupluri • Responsabilitatea pentru infertilitate nu aparitine numai femeii asa cum s-a crezut si semai crede inca • Femeia este aceea care se adreseaza prima pentru tratament dar respinsabiltatea pentyru infertilitate apartine: • 40 % dintre cazuri recunosc o cauza masculina • 40 % dintre cazuri sunt de cauza feminina • 20 % dintre cazuri au etiologie mixta in care sunt implicati ambii parteneri

11. Devoto E, Madariaga M, Lioi X.2000 Infertilitatea masculine este responsabila de 35 % dintre cauzele de infertilitate de cuplu. Infertilitatea se clasifica in pretesticulara, testiculara si posttesticualara. Un studiu pe 250 subiecti infertili la care s-a examinat spermograma, testosteronul, FSH, LH si prolactina 3,5 % dintre barbati aveau cauza pretesticulara 66,9 % aveau cauza testiculara 15,6 % posttesticulara 30 % sunt idiopatice 12,8 % daterminata de varicocel 8,9 % determinata de KS dintre care 2/3 erau hipoandrogenici – cea mai frecventa cauza de infertilitate masculina de cauza genetica este sindromul Klinfelter 6,6 % determinata de cauze toxice 12,8 % cu criptorhidia dintre care 50 % fusesera descoperiti si operati tirziu Hernandez Uribe L, Hernandez Marin I. 2001 - 1/10 cupluri sunt infertile - in 30-50 % dintre cazuri componenta masculina este responsabila - azoospermia apare la 19,3 % dintre subiectii infertili - secretorie: 85,19 % din care idiopatica: 41,3 %, aplazia celulelor germinale – 10,9 %, varicocel – 10,9 %, SK – 10,9 % - obstructiva: 12,96 %

12. Infertilitatea masculina • Rapel asupra functiei testiculare: • Testiculul are doua compartimente functionale: • Functia spermatogenetica care are loc la nivelul tubilor seminiferi • Functia endocrina care apartine celulor Leydig care se gasesc in spatiile dintre tubii seminineferi si secreta testosteron • Intre cele doua functii exista o interrelatie strinsa. Nu este posibila spermatogeneza fara o functie endocrina normala, dar functia endocrina a testiculului se poate conserva chiar daca spermatogeneza este absenta sau redusa

14. Spermatogeneza • Are loc in tubii seminiferi care formeaza pste 90 % din masa testiculului si au o lungime defasurata de 80 cm. In tubii seminiferi spermatogeneza are loc in asocierea cu celulele Sertoli care servesc controlului spermatogenezei si hranirii celulelor germinale in diferite stadii de dezvoltare • Stadiile spematogenezei sunt: • spermatogonie • spermatocit primar si secundar • spermatida • spermatozoid • Spermatogeneza dureaza 80 ± 4 zile • Ca urmare a diviziunii meiotice care este caracteristica celulelor germinale prin care se injumatateste materialul genetic spermtozoizii vor contine fiecare cite 22 de autosomi si cite un cromozom sexual: X sau Y • Prin fecundatie va rezulta zigotul care va avea garnitura de cromozonii 46, XX ( sex feminin) sau 46, XY ( sex masculin)

20. Spermatogeneza • Spermatogeneza este controlata de sistemul hipotalamo-hipofizar care produce: • La nivelul hipotalamusului: gonadopropin-releasing hormone • La nivelul hipofizei: FSH si LH

21. Spermatogeneza • Gn-RH este un peptid secretat in maniera pulsqatila de catre hipotalamus (pulsatiile se succed la interval de 90-120 minute si stimuleaza la nivelul hipofizei secretia de FSH si de LH care se numesc hormoni gonadotropi

22. Spermatogeneza • FSH este un hormon glicoproteic format din doua lanturi: alpha si beta, lantul alpha este comun pentru toti hormonii glicoproteici, iar lantul beta este responsabil de actiunea biologica a hormonului • FSH este sintetizat de hipofiza si eliberat in singe care-l vehiculeaza la nivelul testiculului • In testicul, FSH se leaga de receptorii specifici de la nivelul celulelor Sertoli care secreta sub actiunea stimulatorie a FSH o proteina care se numeste: androgen-binding protein, respectiv proteina de legare a androgenilor (testosteronului), proteina care va transporta testosteronul produs de catre celulele Leydig direct catre celule spermatice a caror diferentiere si evolutie o ajuta in mod esential

23. Spermatogeneza • LH este un hormon glicoproteic format din doua lanturi: alpha si beta, lantul alpha este comun pentru toti hormonii glicoproteici, iar lantul beta este responsabil de actiunea biologica a hormonului • LH este sintetizat de hipofiza si eliberat in singe care-l vehiculeaza la nivelul testiculului • In testicul, LH se leaga de receptorii specifici de la nivelul celulelor Leydig care secreta sub actiunea stimulatorie a LH produce tsestosteronul • Testosteronul este implicat nu numai in spermatogeneza ci si in dezvoltarea caracterelor sexuale primare: aspectul organelor genitale, a caracterelor sexuale secundare care se dezvolta la pubertate si in mentinerea caracterelor sexuale si a comportamentului sexual

24. Spermatogeneza • Controlul functiei endocrine a testiculului si a spermatogenezei se realizeaza prin intermediul unui sistem de feed-back. • In cadrul acestui control, nivelul testosteronului regleaza negativ pe cel de LH in sensul ca reducerea nivelului de testosteron se asociaza cu cresterea nivelului de LH care incearca sa stimuleze secretia de testosteron pentru a ajunge la normal • Celulele Sertoli care sunt permanent informate asupra calitatii spermatogenezei secreta dota proteine: inhibina si activina • Inhibina se secreta atunci cind spermatogeneza este corecta si inhiba nivelul de FSH; daca spermatogeneza este absenta din diferite motive nu se produce inhibina si FSH-ul creste foarte mult • Actvina determina cresterea nivelului de FSH • Pentru investigarea infertilitatii masculine este importanta determnarea de FSH, deoarece cresterea acestuia de trei ori peste valoarea normala are semnificatia compromiterii complete a spermatogenezi

31. CUPLU INFERTIL MD – 33 ani si MC – 29 ani se prezinta la consult impreuna ( din anamneza rezulta ca intotdeauna s-au prezentat impreuna la medic si barbatul nu a fost niciodata examinat) MC – a fost supusa mai multor investigatii pentru infertilitate si tentative de dezobstructie tubara si tratament cu clomifen Cu ocazia primului consult endocrinologic a fost remarcat habitusul eunucoid caracteristic al sotului, examenul organelor genitala a pledat pentru sindrom Klinefelter si subiectul a fost investigat in acest sens.

32. EXAMENUL CLINIC • Habitus eunucoid cu centura pelvina larga • ginecomastie • nu s- a ras niciodata • absenta pilozitatii pe torace, membre • voce relativ subtire • testiculi mici < 2,5 cm diametru consistenta apropiata de normal • penis normal dezvoltat • activitate sexuala declarata de cuplu: normala

33. Cauzele infertilitatii masculine • Infertilitatea secretorie este determinata de afectiuni localizate la nivelul testiculului: • Lipsa de spermatogonii cum apare in sindromul “numai celule Sertoli” in care in tubii seminiferi nu exista spermatogonii ci numai celule Sertoli sau in sindromul Klineferlter care este o afectiune genetica ( subiectii au 47, XXY cromozoni care se soldeaza cu scleroza tubilor seminiferi) si este ca mai freceventa cauza de infertilitate de cauza genetica • Compromiterea spermatogenezi datorata: • actiunii unor droguri: citostatice, antiandrogeni, alte mecanisme cae intrfereaza cu dezvoltare spermtogenezei • anihiliarea spermatogenezei in cazurile in care testiculul nu coboara la timp in scrot ( testicul necoborit congenital), • inflamatii care distrug epiteliul germinal ( orhita urliana – care apare prin atingerea testiculului in cadrul infectiei cu virusl urlian- al parotiditei epidemice • Infiltratii ale tubilor seminiferi in cadrul unor boli infiltrative: hemosideroza • Existenta unor factori de mediu care apar sub denumirea de disruptori endocrini si sunt in general toxice din mediul ambiant si prezenta tot mai constana a acestor disruptori la care sunt supusi datorita actualelor conditii de mediu

34. Hipogonadisme hipogonadotrope IZOLATE: Sindromul Kallmann cu anosmie - Xp22.3 mutatie inactivatoare a receptorului de LH-RH ( 4q) mutatie subunitatii  LH – 19q13.32 mutatie a subunitatii  FSH idiopatic ASOCIATE CU ALTEENDOCRINOPATII: cu hipoplazia congenitala a suprarenalei (DAX1) cu obezitate morbida: mutatia genei leptinei sau receptorului de leptina cu insuficienta hipofizara anteriora : gena Prop-1 ASOCIATE CU ALTE ATINGERINEUROLOGICE: Sindromul Prader Willi deletia cromozomului 15 patern Sindromul laurence Moon sindromul Bardet Biedl

35. Tumori ale regiunii hipotalamo-hipofizare craniofaringiom Adenoame hipofizare disgerminoame, glioame, metastaze hipofizare Procese infiltrative ale regiunii hipotalamo-ipofizare sarcoidoza, histicitoza, hemocromatoza hipofizita sau infundibulita Necroza hipofizara Iatrogenica sau traumatice chirurgie sau / si radioterapia a regiunii hipotalamo-hipofizare traumatism cranian Functionale hiperprolactinemie carente nutritionale hipercortizolism medicamente: androgeni, anabolizante, agonisti de LH-RH, corticoizi

36. HIPOGONADISME HIPERGONADOTROPR • Criptorhidie • vanishing testis • sindrom Klinefelter 47, xxy • barbati 46 xx, barbati 45,xo • mozaicuri SRY+ • disgenezie gonadica pura cu cariotip XX • torsiune testiculara • leziuni ischemice dupa interventii pt, criptohidie

37. Hipogonadisme hipergonadotrope cistigate • orhite: urliana, bacteriana • traumatisme testiculare • torsiune testiculara, leziuni testiculare arteriale • iradiere, chimioterapie • medicamente: salazopirina, nitrofuran, colchicina, cloramfenicol, metronidazol • toxice profesionale: insecticide, materiale plastice, metale • varicocel • boli generale debilitante • etilism cronic, IRC • andropauza – normogonadotropa?

39. spermograma • Recoltarea lichidului spermatic pentru spermograma se face prin masturbatie, deoarece utilizarea coitului intrerupt are rsicul de a pierde primul jet de sperma care este si cel mai bogat in spermatozoizi • Analiza spermei se efectueaza la jumatate de ora dupa emisie, timp in care se produce lichefierea si spermatozoizii sunt eliberati din pachetele in care sunt aglomerati la ejaculare • Analiza se face utilizind microscopul cu ocularul 40 si se apreciaza ca numarul de spermatozoizi care se observa pe un cimp microscopic este egal cu numarul de spermatozoizi/ml.

40. Spermograma normala • Se apreciaza ca volumul normal al ejaculatului este de 3-5 ml si • Numarul normal de spermatoozoizi pe ml. Este de 60 milioane • OMS considera ca peste 20 milioane /ml sunt compatibili cu fertilitatea • Intre 15 si 20 milioane /ml; este oligospemie moderata • Sub 5 milioane /ml. este oligospermie severa, incompatbila cu fertilitatea • Azoospermie : absenta completa a spermatozoizilor • Se poate utiliza analiza computerizata a lichidului spermatic, care nu aduce detalii superioare unei spermograme corect efectuate

41. Spermograma normala criterii OMS • Volumul: 2 ml sau peste • Concentratia de spermatozoizi:20 milioane per ml. Sau peste • Motilitate: 50 % dintre spermatozoizi cu miscari progesive inainte • 25 % cu miscari rapid peogresive in 60 minute de la ejaculare • Morfologie: peste 30 % cu forme normale • Leucite: sub 1 milion / ml. • Test imunologic: sub 20 % dintre sprmatozoizi devin aderenti la particulele de reactie din mediu • Se poate realiza un produs intre motilitate si numarul de spermatozoizi, in sensul ca daca sunt spermatozoizi nu este ^rea mare, dar motilitatea este foarte buna, rata de fertilitate este mai mare

42. Teste asupra spermatozoizilor utilizabile in practica • Testul de penetrare al spermatozoizilor apreciaza numarul de spermatozoizi care incubati cu ovulul de hamster sunt capabili sa penetreze zona pellucida a acestor ovule. Cind mai mult de 19 % din ovule sunt penetrate rata de fertilitate este de 48 % • Testul de legare de zona pellucida a ovulului uman apreciaza interactiunea dintre ovul si sprmatozoizi • Testul de penetrare a mucusului bovin apreciaza capacitatea de penetrare a spermatozoizilor in mucus, fapt care mimeaza penetratia la nivelul mucusului din canalul cervical al femeii • Motlitatea spermatozoizilor este apreciata prin analiza computerizata a lichidului spermatic se apreciaza deaemeni prin metada computerizata • Determinarea existentei anticorpilor antispermatici se poate realiza din serul pacientului, in cazul in care se presupune ca exista anticorpi in serul pacientilor sau prin punerea in contact a spermatozoizilor cu mucusul cervical feminin si aceste imobilizeaza spermatozoizii

43. Diagnosticul al infertilitatii masculine • Istoric de traumatism testicular, torsiune, interventie pentru testicul necoborit congenital sau orhita urliana • Expunerea profesionala la caldura • Reactii alergice severe • Expunerea la radiatii sau la toxice industriale • Consumul de droguri recreationale • Medicamente care inhiba functia gonadica, receptorii de androgeni sau produc hiperprolactinemie: cimetidina, steroizii anabolici, cefalosporine, quinolone, rezerpina, alpha metil DOPA, guanetidina • Ritmul activitatii coitale: in cazurile in care barbatul se rezerva pentru a avea activitate coitala doar in paerioadele fertile ale femeii este posibil ca numarul de spermatozoizi sa fie mai mare dar motilitatea este mult diminuata • Volumul testicular mic are semnificatia unui sindrom Klinefelter, a unui testicul coborit tardiv sau compromis prin actiunea de coborire sau a unui testicul nestimulat de catre sistemul hipotalamo-hipofizar

44. Diagnosticul etiologic al infertilitatii masculine • Anamneza poate pune in evidenta antecedentele de hipogonadism sau diferite afectiuni care pot antrna un hipogonadism • Se efectueaza spermograma si in cazul in care este azoospermie se determina nivelul de FSH, de LH si de prolactina • In cazul in care FSH si LH sunt scazute, inseamna ca sistemul hipofizar nu stimuleaza spermatogeneza si se efectueaza testele care sa pune in evidenta o afectiune la acst nivel • Cind FSH si LH sunt scazute se dozeaza intotdeauna prolactina, deaorece excesul de prolacina care poate proveni dintr-un microadenom prolactinic actioneaza ca antogonadotrop si inhiba stimularea spermatogenezei si reduce nivelul testosteronului determinind infertilitate si disfunctie erectila • In cazul in care FSH depaseste de 3 ori valoarea maxima normala defectul este la nivelul testiculului si atunci se identifica afectiunea determinanta prin anamneza, examen citogenetic ( sindromul Klinefelter) sau in anumite cazuri trebuie practicata biopsia testiculara • In cazul in care FSH este normal este de presupus ca spermatogeneza are loc insa spermatozoizii nu pot ajunge la invelul canalelor ejaculatorii. In aceste cazuri se practica biopsia testiculara. Cind biopsia arata prezenta spematozoizilor insa acstia nu sunt regasiti in ejaculat este o obstructie a canalelor deferente, ejaculatorii sau o atrezia a veziculelor seminale

45. Ecografie testiculară

46. INVESTIGATII FSH = 37 UI/ml (normal 2-10) LH = 26,5 UI/ml ( normal <10) Testosteron = 0,4 ng/ ml (normal: 3-9 ng/ml) HCG = 2,1 mUI/ml (normal <10 mUI/ml Glicemie = 80 mg/dl Radiografie de craniu si sa turceasca = normala Rx pulmonar: sechele TBC

47. Sindromul Klinefelter • 47 XXY, (80 %), 48, XXXY, 49, XXXXY, mozaicuri • Frecventa: 1/ 500, sporadic • Date clinice: • antecedente de criptorhidie • atrofie testiculara volum testicular < 4 ml • dezvoltare pubertara lenta si incompleta • ginecomastie pubertara • pilozitate triunghiulara, se rade rar • macroschelie • osteoporoza • deficit intelectual, ataxie (rara) • pectus escavatum • tulburari de glicoreglare • Predispozitie la cancer de sin si tumori cu celule embrionare : choricarcinom, boli autoimune, varice hidrostatice, diabet

48. Hagenas L, Arver S 1998: Sindromul Klinefelter afecteaza 1/500- 1/800 de copiii cu fenotip masculin iar sindromul Turner 1/2500 de fetite Yenamandra A, Zhou X1998: 1/1000 de baieti Rovet J, Netley C, 1996 :1/900 de baieti Linden MG, Bender BG, 1995: anomalii gonosomice afecteaza 1/400 dintre nou nascuti Glander HJ. 2005: SK are o incidenta de 0,1- 0,3 din populatia generala, de 3 % dintre infertili si 11 % dintre cei cu azoospermie. Nakamura Y, Kitamura M,2001: Un studiu asupra uni grup de 1790 de barbate infertili a demonstrat cauze genetice la 225 cazuri, reprezentind 12 % dintre cei investigate: KS – 64 cazuri

49. Ljunger E, 2005: Frecventa reala a anomaliilor gonosomale printre produsii de conceptie este mult mai mare decit a celor care ajung la nastere. Un studiu de analiza cromozomiala a biopsiilor de trofoblast in primul trimestru de sarcina a demonstrat: 37 % trisomii autosomale poliploidii 9 % din care trisomia 16 este cea mai frecventa – 14 % monosomia X- 6 % 5 % au un extracromozom X majoritatea de tip 47 XXY – 3,4 %, ceea ce inseamna de 40 de ori mai mult decit prevalenta bolii la nou nascuti, ceea ce inseamna ca majoritatea produsilor de conceptie de acest gen sunt avortati trisomiile autosomale si sindromul XXY se leaga de virsta mai inaintata a mamei, iar monosomia X si poliploidiile se coreleaza invers cu virsta mamei. Tatii baietilor cu SK au mai frecvent spermatozoizi XX