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亚裔晚期肺腺癌患者 EGFR 突变 分子流行病学的前瞻性研究 (PIONEER)

亚裔晚期肺腺癌患者 EGFR 突变 分子流行病学的前瞻性研究 (PIONEER). 背景 (1). 迄今，许多 III 期研究已证实 EGFR-TKI 吉非替尼与厄洛替尼较化疗一线治疗携带 EGFR 活化突变的晚期 NSCLC 患者的临床疗效 1-6 在 NSCLC 人群中，亚裔患者的 EGFR 突变率 ~30% ，高加索裔 ~10% 7-8 。即使是亚裔男性和吸烟亚组，其突变发生率也高于总体高加索裔人群 9,10

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亚裔晚期肺腺癌患者 EGFR 突变 分子流行病学的前瞻性研究 (PIONEER)

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Presentation Transcript

  1. 亚裔晚期肺腺癌患者EGFR突变分子流行病学的前瞻性研究 (PIONEER)

  2. 背景 (1) 迄今，许多III期研究已证实EGFR-TKI吉非替尼与厄洛替尼较化疗一线治疗携带EGFR活化突变的晚期NSCLC患者的临床疗效1-6 在NSCLC人群中，亚裔患者的EGFR突变率~30%，高加索裔~10%7-8。即使是亚裔男性和吸烟亚组，其突变发生率也高于总体高加索裔人群9,10 目前还没有比较不同亚裔与高加索裔患者中EGFR突变率的大型流行病学研究。“亚裔患者EGFR突变率高于高加索裔患者适用于所有亚裔患者亚组”这一传统观点正确与否尚未得到验证 Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  3. 背景 (2) 为了优化确定最能获益于EGFR-TKI治疗的患者，在治疗之前评估亚裔不同种族与临床亚组患者突变发生率是非常重要的 PIONEER (一项在亚裔晚期腺癌NSCLC患者中评估EGFR突变状态的分子学流行病学研究)是一项提供亚裔新诊断腺癌患者前瞻性EGFR突变数据的流行病学研究。在此，我们报告总体PIONEER人群的EGFR突变率，也研究了人口学与临床因素对EGFR突变状态的影响 Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012 PIONEER=A molecular ePIdemiOlogy study in Asian patients with advanced NSCLC of adEno histology to assess EGFR mutation status

  4. 方法：研究设计 PIONEER (NCT 01185314)是一项由多个国家/地区参与，评估亚裔新诊断晚期腺癌患者EGFR突变状态的前瞻性流行病学研究 符合入组条件的患者 年龄20岁，组织学或细胞学确诊为晚期(IIIB/IV期)腺癌，既往未接受过治疗 可获得肿瘤样本 (活检、手术标本或细胞学) 研究目的 主要目的 评估总体EGFR突变率 次要目的包括： 探索EGFR突变状态与人口学及临床因素的相关性 EGFR突变检测的使用率 Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  5. 方法：EGFR突变分析(1) 肿瘤样本 根据参加本研究的医院实验室的常规临床实践来获取、准备与制作肿瘤材料 对福尔马林固定，石蜡包埋(FFPE)的肿瘤组织资料库中提取的DNA进行分析或从细胞学样本(包括细针穿刺与支气管清洗)来检测肿瘤的EGFR突变状态 经过中心组织病理学评估，对被认为适合进行生物标志物分析的样本进行研究 (基于质量、样本来源与肿瘤内容) EGFR突变检测方法 以扩增阻滞突变系统(ARMS)为基础的EGFR检测试剂盒(蝎形ARMS IVD2, Qiagen, Crawley, UK). 通过该方法可检测到29种突变 外显子 18: G719A, G719S和G719C(无法识别这些亚型，因此总体被归为G719X) 外显子 19: 19缺失 外显子 20: S768I, T790M与三种插入突变 外显子 21: L858R与L861Q. Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  6. 方法：EGFR突变分析(2) 每位患者的总体EGFR突变状态通过所有突变类型的个体状态进行评估，并记录如以下之一： 阳性：至少一种突变类型的含量测定检测到突变 阴性：突变类型的含量测定没有检测到任何突变 不明确/未知：根据实验室评估无法确定为阳性结果还是阴性结果(含量测定失败、DNA不足、因含量测定标准的原因失败，或没有样本/样本不充足) Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  7. 方法：统计学 通过总结符合研究方案人群中可分为三种突变状态类型(阳性、阴性、不明确/未知)的患者数来描述EGFR突变状态(主要终点)的总分布 采用Wilson评分方法计算总体与各人口学亚组及各临床因素亚组的阳性组和阴性组的患者比例以及相应的95%置信区间(CI) 采用卡方或Fisher精确检验比较各人口学亚组与各临床因素亚组的EGFR突变率。为了能最好地预测EGFR图百年率，单变量分析中p<0.05的因素将进一步得到多因素逻辑回归分析(由于数据库较大，因此显著性水平定在1%) Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  8. 结果(1)：患者 本分析共纳入来自7个亚洲国家/地区(中国、中国香港、印度、菲律宾、中国台湾、泰国和越南)，51个研究中心的1482例患者(符合研究方案人群，PP)，表1汇总了总体PP人群的人口学与基线特征；43.4%为女性，平均年龄60岁 (范围：17-94岁)，52.6%为不吸烟 图1显示了患者参与研究的流程 Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  9. 图1：研究流程图 没有与研究方案发生重大偏差的患者 (n=1486) 肿瘤样本接受EGFR突变检测的患者 (n=1486) 肿瘤样本未接受EGFR突变检测的患者 (n=4)b 与研究方案发生重大偏差的患者 (n=2)a a2例患者存在重大的研究方案偏差：1例患者未经组织学活细胞学确认为NSCLC，1例患者既往接受过针对NSCLC的治疗 b4例患者的肿瘤样本未进行EGFR突变检测：2例活检样本在病理读片后遗失，1例样本没有可用于准备组织块的血块，并且一个组织块的DNA浓度不足以接受检测 Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012 入组(N=1510) 登记(n=1488) 筛选失败 (n=22)

  10. 表1：人口学 (PP人群) Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  11. 表1 (续) Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  12. 结果 (2)：EGFR突变分析 PP人群中，成功地对1450例患者进行了EGFR突变分析(97.8%)，32例(2.2%)为不明确/未知患者，在1450例可评估患者中，746例(51.4%; 95%CI 48.9, 54.0)为EGFR突变阳性，704例(48.6%; 95%CI 46.0, 51.1)为EGFR突变阴性 • Successful =1450 (97.8%) • Positive =746 (51.4%) • Negative =704 (48.6%) • Undetermined =32 (2.2%) Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  13. 结果 (3)：EGFR突变分析 图2a-f显示了EGFR突变状态与患者人口学及临床特征亚组的分析。与EGFR突变状态显著相关的因素有：国家/地区，性别，种族，吸烟状态，包年(所有p<0.001)，以及疾病分期(p=0.009) (图2a-f) EGFR突变状态与年龄、自诊断时间、恶性胸腔积液的存在、原发肿瘤分期、区域淋巴结侵犯活肿瘤分级都没有显著相关性(数据未显示) 多因素逻辑回归(显著性水平为1%)发现种族(p<0.001)与包年(p<0.001)是EGFR突变状态的独立预测因素(表2) 当对吸烟状态或包年(数据未显示)进行分层后，性别不再是显著性因素(图3与4) 表3汇总了患者个体突变类型，包括多种突变，最常见的突变为单纯外显子19缺失突变(22.1%)和单纯外显子21 L858R点突变(20.9%) Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  14. 图2a：EGFR突变率与国家/地区 (PP) p<0.001 (55.3, 72.2) (54.7, 68.9) (44.8, 62.6) (40.4, 64.0) (46.6, 53.8) (39.6, 54.9) 患者 (%) (14.2, 33.1) n= 372/741 76/161 16/72 34/65 108/174 63/117 77/120 国家/地区 EGFR突变阳性患者 (%) 数据以患者百分比呈现；95%CI和p值来自卡方检验或Fisher精确检验 Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  15. 图2b：EGFR突变率与性别 (PP) p<0.001 (57.3, 64.9) (40.7, 47.5) 患者 (%) n= 362/822 384/628 性别 EGFR突变阳性患者 (%) 数据以患者百分比呈现；95%CI和p值来自卡方检验或Fisher精确检验 Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  16. 图2c：EGFR突变率与种族 (PP) p<0.001 (55.3, 72.2) (44.8, 62.6) (48.8, 54.7) (37.9, 62.1) 患者 (%) (14.0, 32.7) 16/73 556/1074 63/117 77/120 31/62 n= 种族 EGFR突变阳性患者 (%) 数据以患者百分比呈现；95%CI和p值来自卡方检验或Fisher精确检验 Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  17. 图2d：EGFR突变率与吸烟状态 (PP) p<0.001 (35.9, 42.8) (39.6, 63.4) (37.7, 48.8) (32.3, 42.7) 患者 (%) 462/761 130/301 33/64 121/324 n= 吸烟状态 EGFR突变阳性患者 (%) 数据以患者百分比呈现；95%CI和p值来自卡方检验或Fisher精确检验 Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  18. 图2e：EGFR突变率与包年 (PP) p<0.001 (67.2, 64.1) (40.9, 66.3) (37.7, 54.3) (38.1, 53.7) 患者 (%) (23.2, 40.9) (18.5, 40.8) (19.0, 35.9) 462/761 70/121 62/135 70/153 29/110 17/60 32/102 n= 包年 EGFR突变阳性患者 (%) 数据以患者百分比呈现；95%CI和p值来自卡方检验或Fisher精确检验 Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  19. 图2f: EGFR 突变与疾病分期 (PP) p<0.001 (50.6, 56.4) (33.0, 64.4) 患者 (%) (37.5, 49.1) 117/271 612/1144 17/35 n= 疾病分期 EGFR突变阳性患者 (%) 数据以患者百分比呈现；95%CI和p值来自卡方检验或Fisher精确检验 Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  20. 表2：种族与包年对EGFR突变状态的影响(PP人群) a由于患者数极少，因此在种族中排除了日本与混合/其他种族 逻辑回归分析；总患者数 n=1438 SE=标准差 Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  21. 图3：EGFR突变率与性别及吸烟状态 (PP) 男性，EGFR突变阳性 女性，EGFR突变阳性 患者 (%) n= 104/184 358/577 115/277 15/24 30/60 3/4 113/301 8/23 吸烟状态 Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  22. 图4：EGFR突变率与性别及包年 (PP) 患者 (%) n= 161/288 371/594 123/264 9/24 74/262 4/10 吸烟包年 男性 女性 Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  23. 表3：个体EGFR突变类型(包括多种突变)汇总 Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  24. 表3 (续) Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  25. 结论 (1) PIONEER研究中，未经选择的亚裔晚期NSCLC腺癌患者的总体EGFR突变率为51.4% 尽管当对吸烟状态进行调整后性别与EGFR突变率无显著相关性，但种族和吸烟包年与EGFR突变率统计学显著相关 印度患者EGFR突变率(22.2%)低于亚洲其他国家/地区(47.2%-64.2%) Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  26. 结论 (2) 亚裔人群中，即使是男性(44.0%)和常规吸烟(37.0%)患者，EGFR突变率仍然高于总体高加索裔人群(~10%)8。男性 和/或吸烟患者与女性非吸烟患者，都需要积极检测 EGFR突变状态 PIONEER研究中所观察到的EGFR突变率在亚裔不同人口学亚组与不同临床亚组的差异强调了可能需要一个范围更广、能包含所有EGFR突变检测的方法，尤其在亚裔患者中，以确保突变患者的发现与治疗的优化 Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

  27. 致谢 感谢所有患者、患者家属与研究者对本研究的支持 感谢来自Complete Medical Communications的Sarah Lewis提供医学文案的支持 本研究由阿斯利康资助

  28. 参考文献 Mok et al. N Engl J Med 2009; 361: 947-957. Han et al. J Clin Oncol 2012; 30: 1122-1128. Maemondo et al. N Engl J Med 2010; 362: 2380-2388. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010; 11: 121-128. Zhou et al. Lancet Oncol 2011; 12: 735-742. Rosell R et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239-246. Kawaguchi et al. J Thorac Oncol 2010; 5: 1001-1010. Cortes-Funes et al. Ann Oncol 2005; 16: 1081-1086. Mitsudomi et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2513-2520. Shigematsu et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 339-346. Fukuoka et al. J Clin Oncol 2011; 29: 2866-2874. The 48th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, IL, USA, June 1-5, 2012

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