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第二十二章 镇静催眠药 Sedative-hypnotics

第二十二章 镇静催眠药 Sedative-hypnotics. 镇静药 (sedatives) : 能缓和激动 , 消除躁动 , 恢复安静情绪的药物 催眠药 (hypnotics) : 促进和维持近似生理睡眠的药物. 一般作用规律. 对中枢神经系统有 “ 普遍抑制 ” 随着剂量的增加 , 逐渐出现： 镇静、催眠、嗜睡、抗惊厥、麻醉、呼吸麻痹 严重者可致死. 镇静催眠药分类. 1. 苯二氮卓类 Benzodiazepines 地西泮 2. 巴比妥类 Barbiturates 苯巴比妥 3. 其他 Miscellaneous 水合氯醛 褪黑素.

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第二十二章 镇静催眠药 Sedative-hypnotics

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Presentation Transcript

  1. 第二十二章 镇静催眠药Sedative-hypnotics • 镇静药(sedatives): • 能缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪的药物 • 催眠药(hypnotics): • 促进和维持近似生理睡眠的药物

  2. 一般作用规律 • 对中枢神经系统有“普遍抑制” • 随着剂量的增加,逐渐出现： • 镇静、催眠、嗜睡、抗惊厥、麻醉、呼吸麻痹 • 严重者可致死

  3. 镇静催眠药分类 1.苯二氮卓类 Benzodiazepines 地西泮 2.巴比妥类 Barbiturates 苯巴比妥 3.其他Miscellaneous 水合氯醛 褪黑素

  4. CNS effects • Coma Barbiturates • Anesthesia Benzodiazepines • Hypnosis • Sedation • Dose Dose-response curves

  5. 第一节 苯二氮卓类 • Benzodiazepine(BDZ) • 分类 • 长效类 地西泮 • 中效类 氯氮卓 • 短效类 三唑仑

  6. 药动学 • 口服吸收迅速完全,三唑仑最快 • 肌注吸收缓慢且不规则 • 脂溶性高,极易透过生物屏障 • 血浆蛋白结合率高 • 主要由肝药酶转化,但代谢物往往仍有活性 • 肝功，老年，酒等使半衰期延长

  7. 药理作用及临床应用: • 1.抗焦虑作用 • 2.镇静催眠作用 • 3.抗惊厥抗癫痫作用 • 4.中枢肌松作用

  8. 抗焦虑 • 有特效,对各种原因均有效 • 小剂量即可显著改善紧张、忧虑、激动、失眠等症状 • 持续性 ——长效 • 间断性 ——中短效 临床用于各种焦虑症

  9. 冲突惩罚实验

  10. 正常生理性睡眠： 2.镇静催眠作用 1期 非快动眼睡眠 BDZ 2期 3期 (NREMS) 慢波睡眠 4期 (SWS) 快动眼睡眠 (REMS)

  11. 清醒 快动眼睡眠REMS 低幅快波 异相睡眠 低幅快波 多梦 巴比妥类 高幅慢波 1.2期 瞌睡期浅睡期 BDZ NREMS 正相睡眠 3.4 期 慢波睡眠SWS 2 8 4 6 时间h 3 期:深睡期夜惊 夜游症 4期：沉睡期night terrors somnambulism

  12. 取消SWS,对REMS影响小 • 缩短睡眠诱导时间,延长持续时间,减少觉醒次数 • 相对于巴比妥类药物优点 • 治疗指数高,安全范围大 • 减少夜惊夜游,停药后反跳轻 • 对肝药酶几无诱导作用 • 依赖性、戒断症状轻 • 嗜睡、运动失调等一般副作用较轻

  13. 取代巴比妥类药物成为临床最常用的镇静催眠药取代巴比妥类药物成为临床最常用的镇静催眠药 麻醉前给药

  14. 安全范围大,镇静快而确实,可产生暂时记忆缺失,可用于：安全范围大,镇静快而确实,可产生暂时记忆缺失,可用于： • 手术前、麻醉前 • 心脏电击复律及内窥镜检查时 • 缓和对手术的恐惧情绪 • 减少麻醉药物的用量 • 对术中的不良刺激不复记忆

  15. 抗惊厥、癫痫 • 辅助治疗破伤风、子痫、惊厥、燥狂症 • 地西泮iv是临床治疗癫痫持续状态的首选药 • 中枢性肌肉松弛 • 治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的肌肉强直、痉挛等

  16. 作用机制 5个结合位点： GABA BDZ 巴比妥类 印防己毒素 神经甾体类 GABA + GABAAR Cl-通道开放 Cl-进入细胞内 细胞膜超极化 神经抑制作用

  17. 作用机制（续） • BDZ与BDZ受体(在GABAA受体上)结合 • 结合后促进GABA与GABAA受体结合 • 若无GABA时,BDZ不能直接开放Cl-通道 • 增加Cl-通道开放频率, Cl-内流增加,细胞抑制加强.

  18. 作用机制: • 1.抗焦虑作用: • 海马,杏仁核 • 2.镇静催眠作用: • 脑干部位的核内

  19. 不良反应: • 1.头昏，嗜睡，乏力，共济失调等。安全范围大,中枢抑制药，吗啡，乙醇加强毒性 • 2.IV快可呼吸循环抑制 • 3.急性中毒: 昏迷 • 4.久用有依赖性及成瘾<巴比妥类 • 5.致畸 • 拮抗药 氟马西尼flumazenil

  20. 不良反应 • 毒性小,安全范围大 • 嗜睡、头昏、乏力及记忆力下降 • 共济失调,影响精细运动 • 静脉注射速度过快可引起呼吸和循环抑制,甚至呼吸心跳停止 • 长期应用可发生耐受性和成瘾性, 停用可出现戒断症状

  21. 与其他中枢抑制药合用时中枢抑制作用增强,加重嗜睡、呼吸抑制、昏迷与其他中枢抑制药合用时中枢抑制作用增强,加重嗜睡、呼吸抑制、昏迷 • 产妇、哺乳期妇女、青光眼、重症肌无力、严重心肝肾功能不全者禁用 • 老年、危险和精细操作者慎用

  22. 第二节 巴比妥类Barbiturates

  23. 药物及体内过程：

  24. 药动学 • 脂溶性高,易透过屏障 • 苯巴比妥是典型的肝药酶诱导剂 • 碱化尿液时,苯巴比妥解离增多,肾小管再吸收减少,排出增加 • 可用碳酸氢钠碱化尿液促其排出

  25. 药理作用: • 中枢抑制:苯巴比妥 • 镇静, 15-30mg • 催眠, 60-100mg • 抗惊厥, 0.1-0.2g • 麻醉 • 死亡

  26. 药理作用和临床应用 • 镇静催眠 • 引起非生理性睡眠,缩短REMS和SWS • 久用突然停药后,REMS时相“反跳性”延长 焦虑,失眠,多梦 • “反跳”是依赖性原因之一

  27. 镇静催眠（续） • 缺点： • 诱导肝药酶活性 • 易产生依赖性、戒断症状重 • 不良反应多,易致中毒

  28. 抗惊厥、癫痫 • 小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、中枢兴奋药中毒 • 癫痫大发作和持续状态 • 麻醉及麻醉前给药 • 增强中枢抑制药的作用

  29. 作用机制 • 与GABAA受体结合 模拟GABA作用 延长Cl-通道开放时间 细胞膜超极化

  30. 不良反应 • 后遗作用（宿醉 hangover) • 催眠剂量的巴比妥类在次晨仍可出现头晕、困倦、精神不振和定向障碍等 • 药物消除缓慢,作用延迟至次日 • 危险、精细行业人员应警惕

  31. 耐受性 • 短期内反复使用可出现 • 药效降低,需增大剂量才能维持原先的预期作用 • 原因： • 神经组织产生适应性 • 巴比妥诱导肝药酶加速自身代谢

  32. 依赖性 • 精神依赖和躯体依赖 • 停药出现“戒断症状”：兴奋、失眠、焦虑、震颤、肌肉痉挛及惊厥 • 严格控制,防止滥用

  33. 对呼吸系统的影响 • 呼吸功能不全者敏感 • 大剂量或快速注射抑制呼吸中枢 5.停药反跳 REM及Stage4缩短, 6. 其它 过敏反应 肝功能损伤

  34. 安全范围小,治疗指数低 • 口服大剂量或iv过快可致急性中毒

  35. 急性中毒 • 深度昏迷,呼吸衰竭,血压下降,体温降低,休克及肾衰等 • 直接死因往往为呼吸抑制 • 治疗： • 消除毒物,加速排泄（碱化尿液） • 维持呼吸循环功能 • 中枢兴奋措施

  36. 禁用及慎用 • 严重肝肾功能不全 • 呼吸功能不全 • 过敏、未控制的糖尿病 • 分娩、哺乳期 • 甲低、发热、贫血、休克 • 老年精神病人

  37. 第三节 其它镇静催眠药 • 水合氯醛 chloral hydrate • 甲丙氨脂（眠尔通） • 格鲁米特（导眠宁） • 褪黑素（melatonin) • 松果体分泌的激素 • 调节生物节律

  38. 复习及思考题 • 苯二氮卓类药物的药理学作用及临床应用 • 现今苯二氮卓类药物为何代替苯巴比妥类,成为最常用的催眠药

  39. 中枢兴奋药 Central stimulants 分类： 1.主要兴奋大脑皮层的药物 2.主要兴奋延脑呼吸中枢 的药物 3.大脑功能恢复药物

  40. 主要兴奋大脑皮层的药物 • 咖啡因 caffeine • 哌甲酯 Methylphenidate 大脑功能恢复药物 • 甲氯芬酯Meclofenoxate

  41. 咖啡因 Caffeine 1.中枢作用 小剂量： 50mg-200mg 皮层兴奋 中剂量: 250mg 延脑呼吸、血管中枢兴 奋 大剂量: > 500mg 脊髓兴奋、惊厥 2.其他： • 舒张支气管、利尿、刺激胃酸分泌

  42. 作用机制： 竞争拮抗腺苷受体 临床应用 1）中枢抑制状态 2） 偏头痛： 复方

  43. 哌甲酯Methylphenidate • 利他林（ritalin） • 儿童多动症hyperkinetic syndromes（MBD，minimal brain dysfunction ） • 甲氯芬酯Meclofenoxate • 吡拉西坦Piracetam

  44. 主要兴奋延脑呼吸中枢的药物 • 尼可刹米 nikethamide • 二甲弗林 dimefline • 山梗菜碱 lobeline

  45. 呼吸兴奋药的比较 药物 效能 机 制 安全范围 临床应用 尼可刹米 中 直接+间接 中 各种原因的中枢性呼吸衰竭 二甲弗林 高 直接 小 山梗菜碱 小儿、新生儿窒息 低 间接 大

  46. 注意事项 1． 选用安全性大的药 2． 注意剂量 3． 反复用 4． 合并用：交替用 Lobeline+Dimefline Lobeline+Dimefline+Ritaline

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