Ponente : Dr. Carlos Álvarez Fernández (MIR 4) Moderadora: Dra. Paula Jiménez Fonseca

1. Vía PI3K - Akt - mTOR Ponente: Dr. Carlos Álvarez Fernández (MIR 4) Moderadora: Dra. Paula Jiménez Fonseca Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo, 22 de enero de 2013

2. Mammalian target of rapamycin (mTOR) Rapamicina: macrólido producido por Streptomyceshygroscopicus. Actividad antifúngica y antiproliferativa. Rapa-nui, Isla de Pascua

3. “mechanistic” target of rapamycin Cell 2012;149:274-293.

4. Vía de señalización de mTOR Cell 2012;149:274-293.

5. Relación de mTOR con el cáncer Cell 2012;149:274-293. / Cell 2011;144:646-674.

6. Timeline del estudio y tratamiento de mTOR NatRevDrug Disc 2011;10:868-880.

7. Posibilidades de actuación sobre la vía PI3K-Akt-mTOR • Inhibición de mTOR • rapamicina, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus • Inhibición competitiva con el ATP (análogos de ATP) • Inhibición dual mTOR/PI3K • NVPBEZ235, BKM120, GSK2126458, X2765, SF1126 • Inhibición pan-mTOR (mTORC1/2) • PP242, AZD8055, AZD2014, OSI027 • Rutas alternativas de inhibición de mTOR: • activación de AMPK (metformina) • descomposición proteica de mTORC1/2 • bloqueo de RHEB

8. Inhibidores de mTOR Rapamicina Indicación: Profilaxis del rechazo de órganos en pacientes sometidos a trasplante renal. Inicialmente en combinación con ciclosporina y CC, posteriormente como mantenimiento con CC. Dosis: Dosis de carga: 6 mg vo. Valle en sangre total: 4-12 ng/ml (en torno a 2 mg/24h vo). Transplant Proc. 1996;28(2):985-6.

9. Temsirolimus Indicación 1: Tratamiento de primera línea de carcinoma de células renales avanzado con al menos tres de seis factores de riesgo pronósticos. Dosis: 25 mg ivperfundidos entre 30-60 minutos semanalmente. Premedicación: 25-50 mg difenhidraminaiv 30 minutos antes. Indicación 2: Tratamiento del linfoma de células del manto en recaída y/o resistente al tratamiento. Dosis: 175 mg ivperfundidos entre 30-60 minutos una vez a la semana durante 3 semanas, seguidos por dosis de 75 mg iv semanales. N Engl J Med. 2007;356(22):2271-81. J Clin Oncol. 2009; 27(23):3822-9.

10. Everolimus • Indicación: • Tratamiento del carcinoma de células renales avanzado, en progresión al tratamiento con una terapia dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). • Tratamiento de tumores neuroendocrinos de origen pancreático no resecables o metastásicos, bien o moderadamente diferenciados, con enfermedad en progresión. • Tratamiento del cáncer de mama avanzado, con receptor hormonal positivo, HER2/neu negativo, en combinación con exemestano, en mujeres postmenopáusicas que no tengan una enfermedad visceral sintomática, después de recurrencia o progresión a un inhibidor de la aromatasa no esteroideo. • Tratamiento del angiomiolipoma renal asociado con esclerosis tuberosa, que presente riesgo de complicaciones (basado en el tamaño del tumor, la presencia de aneurisma o la presencia de tumores múltiples o bilaterales) pero que no requieren cirugía inmediata. • Dosis: 10 mg/24h vo • Tratamiento del astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) asociado con esclerosis tuberosa que requiere intervención terapéutica pero no es susceptible a cirugía (la evidencia está basada en el cambio de volumen de SEGA, no en beneficio clínico). • Dosis (dependiente del área de superficie corporal): ≤1,2 m2: 2,5 mg/24h vo. • 1,3 a 2,1 m2: 5,0 mg/24h vo. • ≥2,2 m2: 7,5 mg/24h vo. Lancet. 2008;372(9637):449-56. N Engl J Med. 2011;364(6):514-23. N Engl J Med. 2012;366(6):520-9. ClinicalTrials.gov: NCT00790400 N Engl J Med. 2010;363(19):1801-11.

11. Ensayos clínicos fase I con inhibidores de mTOR, PI3K y duales en monoterapia CurrOncolRep 2012;14:129-138.

12. Ensayos clínicos con inhibidores de mTOR y PI3K en asociación CurrOncolRep 2012;14:129-138.

13. ¡ Gracias desde Oviedo por haber aguantado hasta ahora ! Oviedo, Asturias