Implicación de la dardarina en la enfermedad de Parkinson

1. Implicación de la dardarina en la enfermedad de Parkinson Dr. Adolfo LOPEZ DE MUNAIN Hospital DONOSTIA 22 de Junio de 2006

2. Genética de la E de Parkinson 1817-1900 • 1817 J Parkinson: An essay on the shaking palsy. Whitingham & Rowland, London, 1817 • 1881 Charcot JM Paralysie agitante, tremblement sénile, sclérose en plaque. Gaz Hopit Paris 1881; 54: 98-100.1880 PD Leroud. Contribution a l’étude des causes de la paralysie agitante (Thèse de Doctorat, Paris, 1880) • 1889-1901 W. Gowers A Manual of Diseases of the Nervous System, Blakiston, London 1889-New York 1901. 15% casos tienen historia familiar (¿ambiental o genético?)

3. Genética de la E. de Parkinson 1900-1950 • 1916-1927 Pandemia de gripe • Poskanzer DC, Schwab RS. Studies inthe epidemiology of Parkinson’s disease predicting its disappearence as a majore clinical entity by 1980. Trans Am Neurol Ass 1961; 86: 234-245. Predijeron la desaparción de la EP • RC Duvoisin, M Yahr. Encephalitis and parkisonism. Arch Neurol 1965; 12: 227-239. La mitad de los supervivientes desarrollaron EP entre 5-10 años después de sufrir encefalitis. • 1926 J Bell, A Clark A pedigree of paralysis agitans. Ann Eugenics 1926; 1: 455-462 • 1937 W Allan. Inheritance of the shaking palsy. Arch Intern Med 1937; 60: 424-436 (EP como entidad AD ¿atrofia olivopontocerebelosa?) • 1949 H Mjönes. Paralysis agitans. A clinical genetic study. Acta Psychiatr Neurol Scand suppl 54: 1-194. Casos de 9 Hospitales: 40.7% casos “familares”: herencia AD con penetrancia incompleta (60%)

4. Genética de la E. de Parkinson 1950-1983 • 1962 GG Spellman. Report of familial cases of parkinsonism: evidence of a dominant trait in a patient’s family. J Am Med Assoc 1962; 179: 372-374. • 1973 Kondo et al: Parkinson’s disease. Clinical analysis and evidence of a multifactorial analysis. Mayo Clin Proc 1973; 465-475. Se reanaliza la casuística de Mjönes y la propia, concluyendo que el origen era multifactorial pero existía un fuerte componente genético • 1982 A Barbeau, Pourcher E. New data on the genetics of Parkinson’s disease. Can J Neurol Sci 1982; 9: 53-60. Postula que la forma tremórica de inicio precoz tiene un origen genético. • 1983 JW Langston et al: Chronic parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis. Science 1983; 219: 979-980. Primer tóxico ambiental capaz de inducir EP.

6. Table 3. Effect of Broader Definition of Disease in Second Member of a Twin Pair on Pairwise Concordance From: Tanner: JAMA, Volume 281(4).January 27, 1999.341-346

8. UGM 3,4,5,6 Paisán et cols. Annals of Neurol. 2005 Guipúzcoa: 673.000

9. 4 initial families (UGM)

10. UGM 3: III-19 89 y/o Onset 1995, RH rest tremor Gait disturbanceOscilations, Dyskinesias.No cognitive impairmentNo depressionGood voice Levodopa 450 mg.dpramipexole 2.5 mg.d

11. UGM 5, III-2 • 61 y/o • Onset 2001 • Tremor R-H • Dystonia R foot • Levodopa 500 mg.d.

12. UGM 6

13. 15 PD patients from “other families”

14. Possible related 72 y-o, Basque (same town) Onset: 2001, RH rest tremor, RL clumsiness Foot dystonia, RH Rt Levodopa 500 mg.d

15. 6 “sporadic” patients • Patient 5,80 y/o • Gait, imbalance, daily falls • Palilalia, hypophonia • Treatment: • Levodopa 750/d • Cabergoline 4 mg/d

16. UGM03 Family UGM05 Family Linkage analysis (III) Further refinement of the PARK8 locus in the Basque families PARK8 locus: Significant LOD Score (D12S345, 3.21) Loci excluded in the four Basque families

17. The genes and the predicted transcripts within the critical interval defined by Basque inter-family recombinants at rs4548690 and D12S1653. 2nd linked area, 3.2 Mb 3rd linked area, 2.6 Mb Second and third linked area on chromosome 12 Markers used to fine map the candidate interval and determine inter-family shared haplotype and the boundaries of this haplotype.

18. R1441G mutation • M1646T present in control population: • - 0.01 allele frequency in European control population • - 0.16 allele frequency in Basque control population • Analysis of the R1441G mutation failed to detect any carriers • The genetic cause of PD in our autosomal dominant PD families is the R1441G mutation • R1441G mutation lies in the Ras domain • Ras domain function: • membrane traffic pathway • membrane targeting

19. Fam PD4: • East-Indian • Right hand resting tremor • I1371V LRRK2 mutation • Not present in 374 chromosomes + + • Fam 436: • European • T2356I mutation • Not present in 432 chromosomes delGTAA + • Fam 466: • European • Unilateral tremor and dystonia • IVS19 + 4 del GTAA variant • Not present in 400 chromosomes 3’ Other LRRK2 families

20. LRRK2 variants present in the 7 families - Representing the 73.33% of the LRRK2 mutation carriers here reported. - It has been established as the most common mutation in North American, North African and European populations.

21. Heat repeat LRR RAS ARM KINASE WD 40 LRRK2 mutations IVS31 + 3A>G IVS19+4delGTAA A3342G IVS33 + 6 T>A 2527 1 987-1241 1295-1480 1870-2084 2152-2465 R793M 2378nt, x19 Y1699C 5096nt, x35 S1096C 3287nt, x24 I1371V 4111nt, x29 I2012T 6035nt, x41 T2356I 7068nt, x48 Q930R 2789nt, x21 M1869T 5606nt, x38 S1228T 3683nt, x27 I2020T 6059nt, x41 R1514Q 4541nt, x32 R1067Q 3200nt, x24 G2385R 7153nt, x48 R1941H 5822nt, x40 I1122V 3366nt, x25 R1441G R1441C 4321nt, x31 R1441H 4322nt, x31 G2019S 6055nt, x41

22. 767 enfermos afectados de 358 familias • 35 (5%) mutación Gly2019Ser • 34 heterocigotos, 1 homocigoto • Discordante en 5 de 19 hermanos (fenocopias) • 13 (37%) un padre afecto (Baja penetrancia?) • Clínica típica. Evolución benigna

23. A frequent LRRK2 ....Di Fonzo et al. Lancet 2005 • 61 familias, 4 (6,6%) con la mutación Gly2019Ser • Italia, Portugal y Brasil • Clínica habitual: 38 a 68 años, algo más joven • 4 mutaciones de 41 a 58 aun no enfermos

24. 482 enfermos, 263 patología comprobada • 8 (1,6%) mutación Gly2019Ser • 2 tienen un familiar de primer grado afecto • 41 a 70 años. Clínica típica, 1 distonia • 3 autopsias • Todos degeneración nigral con C L • Dos con CL corticales

25. Esporádicos Padres fallecen antes de contraerla (58 a 92, m: 74) Penetrancia baja de la mutación genética Dificultad del consejo genético

26. Objective: Clinical characteristics of PD- Basque LRRK2/dardarin mutation (PARK8) Patients: • patients with PD living in Guipúzcoa (Basque country, Spain) • - 168 “sporadic” • - 87 “familial” • 34 possible autosomal dominant • 23 of 4 UGM families • 11 of 10 other families • 53 AR or no pattern

27. RESULTS: R1441G present in • 41/255 (16%) PD pts studied • 20/23 of UGM families (3 phenocopies) • 15/64 (21%) of other familiar pts • 2 non Basques families • 6/168 (3.5%) of “sporadic” patients

28. Problema con los portadores Pueden conocer o no el resultado • Ventajas • Planificacion de su futuro • Terapia neuroprotectora • Inconvenientes • Angustia

29. Terapia neuroprotectora • Rasagilina • Coenzima Q10 • Ejercicio

30. Gandhi S et al, 2005

31. A modo de conclusión (provisional)La Enfermedad de Parkinson: nature or nurture ? • La enfermedad de Parkinson es de origen genético en una proporción significativa pero aún indeterminada de casos • El fenotipo clínico de la EP genética es indistinguible la EP esporádica (o considerada como tal) • La variabilidad fenotípica pueden existir incluso dentro de una misma familia • El patrón de herencia predominantemente hallado hasta ahora es monogénico y mendeliano, pero la penetrancia variable y la edad tardía de aparición puede enmascararlo • La enfermedad de Parkinson ofrece unas perspectivas prometedoras para construir una teoría integrada que contemple los factores genéticos primarios, los secundarios y los agentes ambientales

32. Agradecimientos: • Coro Paisán (NIH, Bethesda) • Andrew Singleton (NIH, Bethesda) • Jordi Pérez Tur (IBV, Valencia) • José Félix Martí Massó • Todos los miembros del grupo de Neurogenética del Hospital DONOSTIA • A los pacientes que han colaborado y a sus familiares • Al Hospital Donostia, Nuestra Sra. Antigua y Mendaro • A todos las personas, centros e instituciones que han colaborado en el estudio