1 / 52

Rubrik

Rubrik. Опухолевые маркёры в диагностике и мониторинге онкогинекологических заболеваний. Астана, Сентябрь 2014. Опухоли яичников (РЯ). Э пителиальные (≈ 90%) Герминогенные опухоли Стромальные опухоли Различия: - по гистологическому типу - течению заболевания

dolph
Download Presentation

Rubrik

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Rubrik Опухолевые маркёры в диагностике и мониторинге онкогинекологических заболеваний Астана, Сентябрь 2014

  2. Опухоли яичников (РЯ) • Эпителиальные (≈ 90%) • Герминогенные опухоли • Стромальные опухоли • Различия: • - по гистологическому типу • - течению заболевания • - экспрессируемым генам и т.д.

  3. Необходимость ранней диагностики РЯ • «Silent killer» - на ранних стадиях симптомы рака яичника малочисленны, либо вообще отсутствуют, либо носят неясный и непостоянный характер: % выявления Стадия на момент выявления Ian Jacobs, SFOG Meeting, Norrkoping, August 2009

  4. Необходимость ранней диагностики РЯ Раннее выявление РЯ - проблема % выявления % выявления Стадия на момент выявления Ian Jacobs, SFOG Meeting, Norrkoping, August 2009 Стадия на момент выявления

  5. Раннее выявление РЯ - проблема • РЯ выявляется 1/2500/году женщин > 50 лет

  6. Раннее выявление РЯ - проблема • 10% ППЗ означает специфичность метода скрининга в общей популяции 99.6% • Метод должен выявлять опухоль до ее распространения • за пределы яичника

  7. Используемые методы • Группы риска: возраст/семейная история/мутации BRCA1/2 • Составляют не более 10% случаев • Симптомы, осмотр гинеколога • Опухолевые маркеры • CA125 • Методы визуализации • УЗИ, КТ, МРТ • Комбинация методов • CA125 иУЗИ (МРТ) • Поиски новых биомаркеров

  8. Используемые методы • Группы риска: возраст/семейная история/мутации BRCA1/2 • Составляют не более 10% случаев • Симптомы, осмотр гинеколога • Опухолевые маркеры • CA125 • Методы визуализации • УЗИ, КТ, МРТ • Комбинация методов • CA125 иУЗИ (МРТ) • Поиски новых биомаркеров

  9. РЯ - симптомы Частота встречаемости РЯ у женщин в менопаузе 40/100 000/в год: 40 женщин с РЯ 100 000 женщин Симптомокомплекс наблюдается у 8% женщин без РЯ Симптомокомплекс встречается у 43% больных РЯ Положительный результат у 8000 женщин Выявлено 17 из 40 больных Сомнительная диагностическая ценность: на 1 выявленную больную с РЯ приходится примерно 470женщин с ложноположительными результатами и 1 пациентка с ложноотрицательным результатом • Ian Jacobs, SFOG Meeting, Norrkoping, August 2009 • Goff et al, JAMA 2004

  10. Используемые методы • Группы риска: возраст/семейная история/мутации BRCA1/2 • Составляют не более 10% случаев • Симптомы • Опухолевые маркеры • CA125 • Методы визуализации • УЗИ, КТ, МРТ • Комбинация методов • CA125 иУЗИ (МРТ) • Поиски новых биомаркеров

  11. Маркеры рака яичника Преимущества использования ОМ на первом этапе: • Быстрый и простой способ сбора образцов, может быть выполнен где угодно • Тестирование может быть выполнено как на месте, так и в одной центральной лаборатории • Объективность и воспроизводимость результатов • Относительно невысокая цена

  12. Маркеры рака яичника • CA125 – «золотой стандарт» • Повышен только у 30 - 50 % на ранних стадиях • Повышен у > 80 % пациенток с поздними стадиями на момент диагноза • Повышен при доброкачественных заболеваниях: • Эндометриоз, кистоз, фибромиома, воспалительные заболевания тазовых органов, гепатит, беременность, менструальный цикл, перитонит, повреждения брюшной полости и т.д. • Повышен при злокачественных опухолях других локализаций: • РМЖ, РПжЖ, КРР, РЛ, РЭ • У здоровых женщин репродуктивного возраста (~ 2%)

  13. Опухоли яичников Рекомендации экспертных групп поиспользованию CA125 при раке яичников: EGTM, European Group on Tumor Markers; ESMO, European Society for Medical Oncology; NACB, National Academy for Clinical Biochemistry; NCCN, National Comprehensive Cancer Network; NIH, National Institutes of Health.

  14. Используемые методы • Группы риска: возраст/семейная история/мутации BRCA1/2 • Составляют не более 10% случаев • Симптомы • Опухолевые маркеры • CA125 • Методы визуализации • УЗИ, КТ, МРТ • Комбинация методов • CA125 иУЗИ (МРТ) • Поиски новых биомаркеров

  15. Скрининг РЯ: УЗИ • Примеры исследований: • >5400 женщин старше 45 лет, период наблюдений 3 года • Выявлено 9 случаев РЯ (5 со стадией I) • 317 ложноположительных результатов • ППЗ = 1.5% • Campbell S. et all // BMJ . – 1989. – V.299. – p.1363-7 • > 25 000 женщин, включая группы высокого риска • Выполнено 364 операции (овариэктомия) • Из них РЯ у 29 пациенток (14 со стадией I) • 9 случаев РЯ после окончания наблюдения • Van Nagell J.R. et al // Cancer 2007. –V. 109. – P. 1887-1896

  16. УЗИ • От 7-20 до 50 ненужных операций на 1 выявленную пациентку с РЯ Ian Jacobs, SFOG Meeting, Norrkoping, August 2009

  17. Используемые методы • Группы риска: возраст/семейная история/мутации BRCA1/2 • Составляют не более 10% случаев • Симптомы • Опухолевые маркеры • CA125 • Методы визуализации • УЗИ, КТ, МРТ • Комбинация методов • CA125 иУЗИ (МРТ) • Поиски новых биомаркеров

  18. Используемые методы • Комбинация методов: CA125 иУЗИ • Пример исследования: • >34 000 женщин старше 55 лет, период наблюдения 4 года 3388 положительных результатов (СА125 >35 Ед/мл → УЗИ+) 1170 операций (овариэктомии) 60 (5.1%) с РЯ, из них 72% - стадии III/IV Не выявлены 29 РЯ, диагностированных в период выполнения программы ППЗ = 1.3% Цит. по Clarke-Pearson D.L. // The new Engl. J. Med - 2009. – Vol. 361. – P.170-177.

  19. Используемые методы • Группы риска: возраст/семейная история/мутации BRCA1/2 • Составляют не более 10% случаев • Симптомы • Опухолевые маркеры • CA125 • Методы визуализации • УЗИ, КТ, МРТ • Комбинация методов • CA125 иУЗИ (МРТ) • Поиски новых биомаркеров

  20. РЯ – дополнительные маркеры Анализ экспрессии генов и гистохимический анализ выявили множество возможных дополнительных маркеров MUC1 Калликреины hK4, hK6, hK8, hK10 Мезотелин Антилейкопротеиназа1 (ALP1) Osteopontin VEGF S100A1 Ингибин B7-H4 (Ov-110) Транстиретин IGFBP-2 и др. HE4 Гиперэкспрессия при раке яичников встречается наиболее часто Наблюдается повышение и на уровне мРНК, и на уровне белка Гиперэкспрессия и на ранних, и на поздних стадиях заболевания

  21. HE4 в диагностике РЯ • Hellström I, et al. The HE4 (WFDC2) protein is a biomarkerfor ovarian carcinoma. Cancer Res. 2003; 63:1999-2003.

  22. HE4 в диагностике РЯ • Wang S, et al. The Application of HE4 in Diagnosis ofGynecological Pelvic Malignant Tumor. Clin Oncol CancerRes. 2009; 6: 72-74.

  23. HE4 в диагностике РЯ • Исследованы различные гормоны и ОМ • В том числе HE4 и CА-125 определены в группах пациенток с эндометриозом, раком эндометрия (РЭ, EmCa), РЯ (OvCa) и у здоровых женщин (ctrl) • Всего протестровано 1368 образцов , из них 373 больных с эндометриозом. • Уровень CА-125 значительно повышен у больных эндометриозом и РЯ • Концентрация HE4 в группе пациенток с эндометриозом и кистозом в норме, а в группах больных РЯ и РЭ значительно повышена Huhtinen et al Br J Cancer (2009)100; 1315-1319

  24. HE4 в диагностике РЯ Для пациенток с диагнозом РЯ: HE493% CA12584.3% Для пациенток с другими патологиями: HE4 4.3% CA125 22% M.G. Reale, E. Anastasi, V. Viggiani, G. Gennarini, G.G. Marchei and L. Frati, Университет Рима, Италия, 2009 Положительные результаты • Обследовано 196 пациентов с ДГЗ и РЯ и 72 донора

  25. HE4 и СА125 в диагностике РЯ «CONCLUSIONS: HE4 has significantly higher diagnostic specificity than CA 125, and the combination of CA 125 and HE4 improved the detection of ovarian cancer in all stages and histological types.»

  26. HE4 и СА125 в диагностике РЯ ПП - Патология почек, ЗП - Заболевания печени

  27. Moore RMet al, Gynecol Oncol 2008 НЕ4: комбинации маркеров

  28. Moore RMet al, Gynecol Oncol 2008 НЕ4: комбинации маркеров

  29. НЕ4: комбинации маркеров Nolen B et al, Gyn Oncol, 2010

  30. Зависимость уровня HE4 от различных факторов • На концентрацию HE4 не влияют: • время сбора образца • прием пищи • физические нагрузки • прием алкоголя • время года…. • Наблюдаются незначительные изменения концентрации НЕ4 в зависимости от BMI • Nils Bolstad & Miriam Øijordsbakken & Kjell Nustad & Johan Bjerner Human epididymis protein 4 reference limits and natural variation in a Nordic reference population. Tumor Biol. DOI 10.1007/s13277-011-0256-4

  31. Зависимость уровня HE4 от различных факторов • На концентрацию HE4 не влияют: • беременность • нет достоверных различий между • триместрами; • показано небольшое снижение • у беременных Richard G. Moore, MD; Michael Craig Miller, BSN; Elizabeth E. Eklund, BSN; Karen H. Lu, MD; Robert C. BastJr, MD; Geralyn Lambert-Messerlian, PhD. Serum levels of the ovarian cancer biomarker HE4 are decreased inpregnancy and increase with age. Am J ObstetGynecol 2012;206:xx-xx

  32. Зависимость уровня HE4 от различных факторов • На концентрацию HE4 не влияют: - приём гормональных препаратов (эстроген, прогестин, ВГС) • фаза менструального цикла M. Hallamaa a,⁎, P. Suvitie a, K. Huhtinen a,b, J. MatomКki c, M. Poutanen b, A. Perheentupa a,b Serum HE4 concentration is not dependent on menstrual cycle or hormonaltreatment among endometriosis patients and healthy premenopausal women. Gynecologic Oncology 125 (2012) 667–672

  33. Зависимость уровня HE4 • Основными определяющим параметром у здоровых людей является возраст • Функция почек (СКФ значительно влияет на концентрацию НЕ4) • Концентрация HE4 выше у курильщиков, особенно это выражено у молодых (до 30%) Nils Bolstad & Miriam Øijordsbakken & Kjell Nustad & Johan Bjerner Human epididymis protein 4 reference limits and natural variation in a Nordic reference population. Tumor Biol. DOI 10.1007/s13277-011-0256-4.

  34. Зависимость уровня HE4 от возраста/менопаузы Концентрация HE4 у некурящих женщин Концентрации НЕ4 у женщин до и в менопаузе, по возрастным группам. Образцы с концентрациями НЕ4 < 200 pM Moore RG, Miller MC, Eklund EE, et al. Serum levels of the ovarian cancer biomarker HE4 are decreased in pregnancy and increase with age. Am J Obstet Gynecol 2012;206:349.e1-7..

  35. НЕ4: комбинации маркеров • Как самостоятельный тест HE4 более чувствителен и специфичен чем CA125 • Комбинация маркеров HE4 и CA125 обладает наибольшей чувствительностью из всех исследованных комбинаций и отдельных маркёров • НЕ4 – самый чувствительный маркер у больных на I стадии заболевания Moore et al, Gynecologic Oncology, 2008 (108) 402-408

  36. Пациентки с выявленными новообразованиями малого таза относятся к группе риска РЯ По статистике: новообразования или кисты выявляются у 1 из 5 женщин на протяжении их жизни1 (≈ 20%) На практике: например, в США ежегодно выполняются операции примерно 200,000 женщинам2. у 13% - 21% процента при этом выявляется эпителиальный РЯ2 Группа риска 1Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994;55:S42-S46. 2NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994;55:S4-S14.

  37. ROMA - Алгоритм расчета риска наличия рака яичника • Прогностический индекс, • предназначенный для • стратификации риска наличия РЯ. • Одобрен FDA • Валидирован в многочисленных независимых многоцентровых исследованиях

  38. ROMA - валидация • >10 международных клинических исследований • Высокая согласованность результатов всех исследований

  39. ROMA - валидация Проспективные двойные слепые мультицентровые исследования • Исследование в группах высокого риска (FDI-03)1 (ClinicalTrial.gov identifier NCT00315692) • 12 центров с отделениями онкогинекологии • Частота встречаемости РЯ: 24% • Исследование в группах низкого риска(FDI-15)2 • 13 областных клиник общего профиля • Пациентки, первоначально обследованные гинекологом и терапевтом • Частота встречаемости РЯ : 10% 1. Moore RG et al. Gynecol Oncol. 2009;112:40-46. 2. Moore RG et al. Obstet Gynecol. 2011;118:280-288.

  40. ROMA - валидация LMP – пограничные опухоли 1. Moore RG, et al. Gynecol Oncol. 2009;112:40-46. 2. Moore RG, et al. Obstet Gynecol. 2011;118:280-288.

  41. ROMA - валидация 1. Moore RG, et al. Gynecol Oncol. 2009;112:40-46. 2. Moore RG, et al. Obstet Gynecol. 2011;118:280-288.

  42. Мониторинг • Использование ОМ в мониторинге РЯ: • Ответ на проводимую терапию • Выявление прогрессии заболевания • Мониторинг в период ремиссии • Раннее выявление рецидива

  43. ОМ в мониторинге РЯ CA125 • «Золотой стандарт» в мониторинге РЯ • Очень хорошо (≈90% согласованности) корреллирует с течением заболевания • Повышается в среднем примерно за 4-6 месяцев перед выявлением рецидива с помощью КТ • HE4 повышен более чем в 50% случаев, в которых CA125 «не работает» • Во многих исследованиях при развитии рецидива уровень HE4 начинал изменяться раньше, чем уровень CA125 • Повышен у 80% пациенток *Schummer et al 2011, Havrilesky et al 2008, Anastasi et al 2010, Schummer et al 2011…

  44. Рак шейки матки • Лечение комплексное: • Хирургическое • Лучевая терапия • Химиотерапия. • Прогноз условно благоприятен: • Выживаемость зависит от стадии • на I стадии > 90 %, • на II стадии 50-60 % • на III стадии  30 % • На VI стадии < 10 %. • Внедрение скрининговых программ: • Смертность значительно снизилась • Изменилась структура заболеваемости • Увеличилось число больных с начальными формами

  45. Рак шейки матки Плоскоклеточный рак – 80-85% Аденокарцинома 10% Аденоплоскоклеточный рак  3-5% При плоскоклеточном РШМ антиген плоскоклеточной карциномы (SCC) является наиболее информативным.

  46. SCC при раке шейки матки Рекомендации NACB (Национальная Академия Клинической Биохимии) по клиническому использованию SCC при ПРШМ (2009 г.)

  47. SCC при раке шейки матки • Клиническое применение фокусируется на следующих направлениях: • Уровень маркера до начала лечения является наиболее значимым независимым прогностическим фактором, который может быть использован для выявления пациентов с локализованный опухолью, но плохим прогнозом. • Оценка эффективности проводимого лечения. • Использование мониторинга уровня SCC для раннего выявления рецидивов или прогрессии заболевания.

  48. SCC при раке шейки матки • Показана строгая корреляция уровня SCC антигенас периодом безрецидивной выживаемости • При отсутствии метастазов в лимфатических узлах концентрация маркера выше ДУ указывает на высокий риск развития рецидива • Возрастание риска при увеличении начального уровня SCC Уровень SCC антигена до начала лечения является значимым прогностическим фактором на ранних стадиях заболевания и может быть использован для выявления пациенток с плохим прогнозом.

  49. SCC при раке шейки матки • Профиль содержания SCC антигена в сыворотке можно использовать для наблюдения за эффективностью проводимого лечения у пациенток с плоскоклеточной карциномой шейки матки. • Хирургическое • Период полувыведения SCC антигена в крови составляет менее часа и после успешной операции должен снижаться до нормальных значений в течение 1-3 дней • Химиотерапия • повышенный уровень отражает неэффективность проводимой химиотерапии в более чем 90% случаев. • У пациенток, получающих химиотерапию в качестве первой или второй линии лечения, профиль SCC антигена отражает эффективность курса в 87-100% случаев лечения Профиль сывороточного SCC антигена у пациентки с низкодифференцированной плоскоклеточной карциномой шейки матки на стадии IB. Повышение уровня предшествовало обнаружению рецидива и говорило о неэффективности проводимого

  50. SCC при раке шейки матки • Профиль содержания SCC антигена в сыворотке можно использовать для наблюдения за эффективностью проводимого лечения у пациенток с плоскоклеточной карциномой шейки матки. • Лучевая терапия • Профиль сывороточного SCC антигена отражает ответ на лучевую терапию у подавляющего большинства больных • после проведения половины курса снижение становится значимым. • отсутствие снижения или увеличение концентрации SCC антигена свидетельствует о росте опухоли или наличии удаленных метастазов за пределами облучаемой зоны Уровень SCC антигена в сыворотке (среднее ± SEM) на протяжении курса лучевой терапии у 18 пациенток с плоскоклеточной карциномой шейки матки на стадиях IB, II и III. У 7 пациенток наблюдалась частичная ремиссия и у 11 – полная ремиссия по окончании лечения. Уже на 3 неделе разница концентраций SCC антигена у пациенток с частичной и полной ремиссией стала достоверной (* - p < 0.05).

More Related