Главный кардиолог МЗ Пермского края проф. Н.А. Козиолова 03 марта 2011 г

1. Антитромботическая терапия при остром коронарном синдроме (по страницам международных и российских рекомендаций) Главный кардиолог МЗ Пермского края проф. Н.А. Козиолова 03 марта 2011 г

2. ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ • ОКС-любая группа клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда (ОИМ) или нестабильную стенокардию (НС). • ОКС включает в себя: • ОИМ с  ST • ОКС без  ST (нестабильная стенокардия или ОИМ без  ST)

3. Диагностика и лечение больныхинфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов, 2008

4. Антитромботические препараты при ИМпST-1 Антиагреганты • Ацетилсалициловая кислота - начальная доза 250 мг. Первую таблетку, не покрытую кишечнорастворимой оболочкой, следует разжевать. Поддерживающая доза 75-160 мг 1 раз в сутки. • Клопидогрел - нагрузочная доза 300 мг* (при планирующейся первичной ТБА может быть увеличена до 600 мг). • Применяется в комбинации с АСК, либо в качестве монотерапии при невозможности использовать АСК. • Длительность применения клопидогрела в сочетании с АСК после ТЛТ или в случаях, когда реперфузионное лечение не проводилось, – до 4 недель, после ТБА со стентированием – до 1 года.

5. Эволюция применения антитромботической терапии при инфаркте миокарда с подъемом ST

6. Этап 1 (до 2005 г.)

7. Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда • Рекомендации 7-й конференции по антитромботической терапии (The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, 2004) Получены новые данные

8. Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда (ACCP, 2004) -2 • Антиагрегационная терапия для пациентов с ИМ и элевацией ST • Для больных ОИМ с элевацией ST, получающих или нет тромболитическую терапию, рекомендуется аспирин в первоначальной дозе 160-325 мг, затем 75-162 мг/сут (IA). • Для больных ОИМ с элевацией ST, получающих или нет тромболитическую терапию, рекомендуется при аллергии на аспирин использовать клопидогрел в первоначальной дозе 300 мг, затем 75 мг/сут (2C). Menon V, Harrington RA, Hochman JS, the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004 Sep;126(3 Suppl):549S-75S.

9. Этап 2 (с 2005 года)

10. Инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST Комбинация аспирина с клопидогрелем эффективнее, чем один аспирин

11. Исследование CLARITY – дизайн АСКнагр.доза† + гепарин + тромболитик (выбор по усмотрению врача) n = 3,491 Клопидогрель 300 мг Клопидогрель 75 mg/day*(n =1,750) Пациенты с ОИМ<6 часов Оценка пациентов через 30 дней Двойное - слепое рандомизированное лечение до 8 дней или до выписки R Плацебо 1 tab/day**(n =1,750) Ангиография перед выпиской на 3-8 день АСКнагруз.доза† + гепарин + тромболитик * On top of standard therapy including ASA 75-162mg/day † ASA = 150–325 mg (if no ASA within prior 24 hours) or 150–162 mg, as loading dose Heparin = Unfractioned or low-molecular weight heparin Thrombolytic = Recombinant plasminogen activator, tenecteplase, tissue plasminogen activator, or streptokinase

12. Частота случаев окклюзии инфаркт-зависимой артериии смерти/ИМ (CLARITY) p<0.001 • Относительное снижение- на 36% (number needed to treat [NNT] = 16)

13. Частота неотложной реваскляризации (CLARITY) p<0.01 • Снижение частоты неотложных реваскуляризаций в группе клопидогреля на 17,2%

14. Частота возникновения СС осложнений на 30-й день (CLARITY) • Относительное снижение- на 20%(p=0.03) (number needed to treat [NNT] = 36)

15. CLARITY: безопасность • Частота больших и малых кровотечений, внутричерепных кровоизлияний была низкой в обеих группах на всем отрезке времени с начала исследуемого лечения до конца наблюдения.

16. CLARITY: заключение У больныхсИМ с подъемами сегмента ST, леченыхаспириноми тромболитиком, добавление клопидогреля в нагрузочной дозе 300 мг, а затем – в дозе 75 мгдает следующие результаты: • 36% улучшениекоронарной реперфузии; • 20% снижение (p=0.03) смертности от сердечно-сосудистых причин, случаев повторного ИМилиповторяющейся ишемии,требующей срочной реваскуляризации миокарда за 30 дней наблюдения; • Отсутствие увеличения числа кровотечений при присоединении клопидогреля к АСК и фибринолитику.

17. COMMIT/CCS-2: клопидогрел и аспирин при ИМ с элевацией ST • Оценка эффективности дополнительного назначения клопидогреля 75 мг/сут к аспирину 162 мг/сут у больных с ОИМ • 45,852 больных в 1250 центрах в Китае

25. Вторичная профилактика инфаркта миокарда Антиагреганты • АСК 75-100 мг 1 раз в сутки неопределенно долго. • Клопидогрел 75 мг 1 раз/сут до 1 года в сочетании с АСК или неопределенно долго в качестве монотерапии при невозможности применения АСК из-за аллергии или выраженных желудочно-кишечных расстройств в ответ на прием препарата.

26. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ Всероссийское научное общество кардиологов, 2001 год (дополнения 2003, 2006 гг.) Главный кардиолог МЗ Пермского края, проф. Н.А. Козиолова

27. Антитромботические препараты при ОКС без подъема сегмента ST Антиагреганты • Ацетилсалициловая кислота - начальная доза 250 мг. Первую таблетку, не покрытую кишечнорастворимой оболочкой, следует разжевать. Поддерживающая доза 75-160 мг 1 раз в сутки. • Клопидогрел - 75 мг/сут применяется в комбинации с АСК 75-160 мг/сут до 1 года, либо в качестве монотерапии при невозможности использовать АСК. • Длительность применения клопидогрела в сочетании с АСК после ТБА со стентированием – до 1 года.

28. Эволюция применения антитромботической терапии при ОКС без подъема сегмента ST

29. Острый коронарный синдром (ИМ без элевации сегмента ST) Аспирин лучше плацебо

30. Аспирин при ОКС без  ST Вероятность смерти или ИМ 0,25 Плацебо 0,20 ОР 0,5295% ДИ 0,37–0,72 (p=0,0001) 0,15 0,10 Аспирин 75 мг 0,05 0,00 0 3 6 9 12 Wallentin LC et al JACC 1991;18:1587–1593 Месяцы

31. блокада одного пути активации тромбоцитов (COX-1) снижает синтез PGI2 в эндотелии влияет на эффективность ИАПФ вызывает НПВС-индуцированную гастропатию индивидуальная вариабельность эффекта аспирина (женщины, периферический атеросклероз) бронхоспазм при аллергии к салицилатам резистентность к аспирину (15-70%) Недостатки аспирина как антиагреганта

32. Острый коронарный синдром (ИМ без элевации сегмента ST) Клопидогрел лучше аспирина

33. 16 12 8 4 0 Результаты CAPRIE CAPRIE- Долгосрочное преимуществоПлавикса по сравнению с аспирином ACK 8.7%*снижение риска Клопидогрель Cumulative event rate (%) p = 0.043, n = 19,185 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Months of follow-up *ITT analysis 1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–39.

34. 19,2%* Относительное снижение риска CAPRIE. Клопидогрел против Аспирина.Риск фатального и несмертельного ИМ. Кумулятивная частота событий (%) Аспирин 5 Аспирин 3,6% Клопидогрел 4 3 Клопидогрель 2,9% 2 1 p=0,008; n=19 185 0 36 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Месяцы наблюдения Gent M Circulation 1997;96(8 Suppl):I-467 Abstract

35. CAPRIE – профиль безопасности P < 0.002 300 Плавикс 255 250 Аспирин 191 200 P < 0.001 P < 0.012 150 110 104 Кол-во пациентов 100 71 65 50 0 Госпитализация из-за ЖК кровотечения Кровотечения ЖК ЖК язвы 1CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329–1339; 2Bogousslavsky J. Cerebrovasc Dis 1998;8(Suppl 4):43;3Lok DJA. Eur Heart J 1998;19(Abstract Suppl):52.

36. CAPRIE: Нарастание эффективности клопидогреля по мере роста риска сосудистых событий1–3 В сравнении с аспирином: предотвращенные события на 1000 больных леченных в течение 1 года 34 300 28 238 250 204 11 200 Аспирин 200 172 152 Клопидогрел 141 Частота событий*/1000 больных (среднее наблюдение 2 года) 150 100 50 0 Любое ишемическоесобытие в прошлом2 Крупное острое событие (ИМ или инсульт) в прошлом Все в CAPRIE ¹ 3 (n=19,825) (n=8,854) (n=4,496) *Частота событий: ИМ, ишемический инсульт или сосудистая смерть 1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–39. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs2000; 60: 347–77. 3. Ringleb PA et al. Eur Heart J 1999; 20: 666.

37. Острый коронарный синдром (ИМ без элевации сегмента ST) Тиклопидин не исследовался у больных ИМ

38. Недостатки тиклопидина в профилактике СС осложнений • максимальный эффект тиклопидина на АДФ–индуцированную агрегацию тромбоцитов достигается не ранее 8–11 дня терапии [1] • плохая переносимость из–за диареи, аллергических реакций и нарушений кроветворения (лейко– и нейтропения) [2] • серьезным осложнением терапии тиклопидином является тромбоцитопеническая пурпура, частота развития которой около 1/1600–5000 больных [4–6]. 1. Teitelbaum Ph. 1993 Springer–Verlag New York Inc., pp. 27–40. 2. Moloney BA. 1993 Springer–Verlag New York Inc., pp. 99–116. 3. Bennett CL et al. Ann Intern Med 1998;128:541–4. 4. Steinhubl et al. JAMA 1999;281:806–10. 5. . Bennett CL. et al. Lancet 1998;352:1036–7. 6. Bennett et al. Arch Intern Med 1999;159:2524–8.

39. Острый коронарный синдром (ИМ без элевации сегмента ST) Комбинация аспирина с клопидогрелем эффективнее, чем один аспирин

40. % пациентов с повторным ишемическим событием* 14 12 10 8 6 4 2 0 CURE – основные результаты по эффективности ПЛАВИКСА при ОКС без элевации ST Преимущество уже наблюдалось в первые часы и продолжало возрастать в течение 12 месяцев 20% ОСР p=0,00009 n=12562 Аспирин Клопидогрел + Аспирин 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Месяцы наблюдения *сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file

41. АСК Клопидогрель+АСК CURE: эффективность клопидогреля в зависимости от риска по шкале TIMI AРР 1.6% 1.6% 4.8% 25 p=0.003 20 20.7 СС смерть/ИМ/инсульт p=0.02 15 15.9 p=0.03 11.4 10 9.8 5 5.7 4.1 0 Низкий риск(0-2) n=3276 Умеренный риск(3-4) n=7297 Высокий риск(5-7) n=1989 Budaj A, et al. Circulation 2002;106(13):1622-6

42. Исследование CURE – БезопасностьГеморрагические осложнения Клопидогрель + Только одна стандартная терапия, стандартная терапия,включающая АСК(%)включающая АСК(%) Большое 3,7 2,7* угрожающее жизни 2,2 1,8(НД) не угрожающее жизни 1,5 0,9** Переливание крови 2,8 2,2*** *p=0,001; **p=0,002; ***p=0,02 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file

43. Польза раннего и длительного применения Первичная конечная точка (инсульт, ИМили сердечная смерть) 8% p < 0.001 p < 0.001 7% 6.3% 6% 5.4% 5.2% 5% 4.3% Плацебо* 4% Клопидогрел* 3% 2% 1% 0% После 30 дней (до 1года) 0 - 30 дней ОСР21% 18% S. Yusuf, Circulation 2003; 107: 966-72 *В дополнение к стандартному лечению (включая аспирин) ОСР – относительное снижение риска

44. «Двойная» антитромбоцитарная терапия: ДА! • На основании полученных данных Американской ассоциацией сердца в 2002 г. был сделан вывод о целесообразности использования комбинации АСК + клопидогрел всем больным с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема ST: как тем, у которых планируется ангиопластика, так и без проведения вмешательств на коронарных артериях. Рекомендуемая длительность назначения клопидогрела составляет от 1 до 9 месяцев. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST–Segment Elevation Myocardial Infarction.

45. Консенсус АНА (2009) по антитромботической терапии при ишемических состояниях • AHA/ASA recommendations for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack (2008) • ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction (2007) • 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction (2007) • ACC/AHA guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic (2006) • 2007 focused update of the ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention (2007) • Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack (2006)

46. Антитромботическая терапия при ОКС без подъема сегмента ST • Нестабильная терапия, ИМ без подъема сегмента ST Консервативная стратегия: аспирин 162-325 мг/день в первые 6 часов, затем 75-162 мг/день в сочетании с клопидогрелем 75 мг в день как минимум 1 мес, в идеале до 1 года. Инвазивная стратегия: • при установке простого металлического стента, такая же, как при консервативной терапии • при установке стента с лекарственным покрытием: аспирин 162-325 мг/день в первые 6 часов, затем 75-162 мг/день в сочетании с клопидогрелем 75 мг в день до 1 года. • Если резистентность или противопоказания к аспирину, то клопидогрел 75 мг/сут в монотерапии

47. Антитромботическая терапия при ОКС с подъемом сегмента ST-1 • Консервативная тактика: 300 мг нагрузочная доза клопидогреля и аспирин 75-162 мг/день в первые 6 часов, затем аспирин 75-162 мг/день в сочетании с клопидогрелем 75 мг в день как минимум 14 дней, в идеале до 1 года. • Если резистентность или противопоказания к аспирину, то клопидогрел 75 мг/сут в монотерапии

48. Антитромботическая терапия при ОКС с подъемом сегмента ST-2 Инвазивная стратегия (ЧКВ): • при установке простого металлического стента -аспирин 162-325 мг/день и 300 (600) мг клопидогреля в первые 6 часов, затем аспирин 75-162 мг/день в сочетании с клопидогрелем 150 мг 7 дней, затем 75 мг в день как минимум 1 мес, в идеале до 1 года. • при установке стента с лекарственным покрытием: аспирин 162-325 мг/день и 300 (600) мг клопидогреля в первые 6 часов, затем аспирин75-162 мг/день в сочетании с клопидогрелем 75 мг в день до 1 года. • Если резистентность или противопоказания к аспирину, то клопидогрел 75 мг/сут в монотерапии

49. Эволюция антиагрегантной терапии при ОКС Аспирин Аспирин+клопидогрел Аспирин+Празугрел??? Reduction inIschemicEvents - 22% - 20% - 19% Increase in Major Bleeds + 38% + 32% + 60% Монотерапия Двойна терапия Новая генерация

50. Исследование TRITON-TIMI 38 ОКС N=13,600 Аспирин Double-blind Клопидогрел 300 mg LD/ 75 mg MD Празугрел 60 mg LD/ 10 mg MD Median duration of therapy - 12 months 1o endpoint: ССС, ИМ, ИИ 2o endpoints: СС, ИМ, ИИ, госпитализации UTVR = urgent target vessel revascularization; NSTEMI = non-ST segment elevation MI Wiviott SD et al. Am Heart J. 2006;152:627-635.